AMD的药物治疗.ppt

1、年龄相关性黄斑变性治疗研究进展赵概述：年龄相关性黄斑变性(AMD)损害及进展性疾病导致的黄斑变性和死亡。发达国家55岁以上人群严重不可逆失明的主要原因仍不清楚。目前，它被认为是由遗传和环境因素引起的：年龄、白人、吸烟和家族史。女性，心血管疾病，长期暴露于紫外线(户外活动)，黄斑变性的临床表现和病理生理机制： 1临床表现：黄斑变性可影响单眼或双眼早期：小(64um)或中等(64125um)玻璃体疣出现在黄斑区，无意识症状和视力丧失。中期：黄斑色素障碍或至少存在一个或多个大于125um的透明膜疣。轻度中央视力丧失或中央暗点。进展缓慢，约占所有AMD病例的90%。晚期：引起严重的中央视力模糊、中央暗

2、点扩大、视觉扭曲等。有两种类型：地图样萎缩(干)型和新血管形成型，即脉络膜新血管形成(CNV)(湿)型。湿性进行性黄斑变性仅占约10%，并占视力丧失病例的90%。根据脉络膜新生血管网相对于视网膜中央凹的位置，可分为距视网膜中央凹200um的视网膜中央凹形态、距视网膜中央凹1200um的视网膜中央凹边缘型和影响视网膜中央凹的视网膜中央凹型，其中视网膜中央凹型最为常见。此外，FFA可分为两种类型：典型性和隐蔽性。黄斑变性的病理生理学机制玻璃状疣的形成可能构成炎症标记物：淀粉样蛋白、补体成分、巨噬细胞和珠状脂质样表现的存在。玻璃体疣可能是视网膜色素上皮损伤后局部炎症反应的产物。单核苷酸多态性与补体因

3、子H基因发育及AMD关系的研究：当补体因子H基因缺失或突变时，局部机体在炎症中的作用失去控制，导致炎症细胞活性增强。AMD的炎症反应使细胞和血管内皮生长因子等生长因子过度调节，导致病理性血管增生和CNV产生。血管内皮生长因子是一种具有血管起源、血管活性、炎症反应刺激和神经保护作用的生长因子。血管内皮生长因子结合位于视网膜血管内皮表面的血管内皮生长因子-1和血管内皮生长因子-2受体。血管内皮生长因子与细胞表面受体结合，激活细胞内的一系列信号转导系统，引起血管内皮细胞的增殖和迁移。老年性黄斑变性的现代治疗口服药物控制治疗：1992-2001，AREDS临床试验项目：补充高剂量抗氧化维生素：(维生素

4、C，500毫克；维生素E，400国际单位；-胡萝卜素，15毫克)和矿物质锌，80毫克；铜，2毫克。长期随访于2005年底结束：补充抗氧化剂和锌有利于控制AMD的进展。ARDES 2目前正在美国近100个临床医学中心进行研究，研究和观察叶黄素、玉米黄质、欧米伽-3长链多不饱和脂肪酸(主要是二十二碳六烯酸DHA、二十碳五烯酸EPA)是所谓的“深海鱼油”的主要成分。所制备的口服药物是否能预防或延缓黄斑变性的进展，在减少或不使用先前治疗中的维生素和矿物质的情况下，是否具有与先前治疗相同的效果。AREDS2研究的另一部分是观察在AREDS的原始补充剂中减少锌和/或不使用-胡萝卜素是否具有与原始药物相同的

5、疗效。激光治疗激光治疗是通过光凝来烧伤病变血管，以防止血管渗漏和出血。与不治疗相比，它可以降低视力丧失的程度。但它不能恢复视力，而且会立即造成永久性的盲点，这是病人难以接受的。因此，它只能用于治疗小CNV位于视网膜中央凹外的一些病例。光动力疗法光动力疗法是将光敏剂注入静脉，光敏剂主要积聚与脉络膜相容的新生血管组织。当用低强度激光照射病变时，这些光敏剂被激活并产生局部反应，这导致这些异常CNV的凝结和坏死，但不影响它们周围的正常视网膜组织。它可以用来治疗大多数CNV视网膜中央凹。对典型病变占病变面积不到50%的典型小CNV无明显疗效，但仅对典型CNV有效，效果最好的是减缓视力丧失，极少患者能恢复

6、小部分视力。最近，已经发现这种疗法还会引起副作用，例如脉络膜缺血和色素上皮萎缩。它在美国很少用于临床。(4)抗血管生成药物治疗抗血管内皮生长因子药物用于预防病理性血管增生和治疗湿性或新生血管性黄斑变性。目前，美国食品和药物管理局批准了两种治疗AMD的药物：培格他尼(2004年10月批准)和雷尼替丁(2006年6月批准)。另一种贝伐单抗(阿瓦斯丁，2004年被美国食品和药物管理局批准用于治疗转移性结肠癌)目前被用作治疗黄斑变性的非处方药。1 Ranibizumab (Lucentis)是一种人源化小鼠单克隆抗体片段，能特异性地阻止血管内皮生长因子的功能性活性Fc片段，且比全长抗体更容易穿透视网膜

7、至视网膜下间隙，因此适用于玻璃体内注射治疗黄斑变性。(1) marina(抗血管内皮生长因子抗体ranibizumab治疗新血管性amd的小型经典/闭塞试验)研究是使用Ranibizumab (Lucentis)治疗轻微典型CNV和隐匿性CNV:安慰剂注射；0.3毫克；0.5毫克(治疗药物剂量为双盲)。在0.3毫克和0.5毫克Ranibizumab (Lucentis)治疗组中，每月一次至治疗后12个月的24个月，95%的患者视力下降不到15个字母。然而，只有62%的安慰剂对照组得到了这个结果。在治疗组，相当多的病例视力提高。视力提高15个字母的三组比例分别为5%。25%；34%.(2)抗血管

8、内皮生长因子抗体治疗老年性黄斑变性经典型脉络膜新生血管的研究采用雷尼替丁单抗治疗典型的CNV病，患者随机分别给予雷尼替丁单抗0.3毫克。0.5毫克；或PDT治疗。治疗后12个月，视力稳定的患者视力下降不到15个字母，三组的比率为94%；96%；64%.与PDT治疗组相比，差异有显著性(p0.0001)。疗效曲线显示，0.3毫克和0.5毫克组的视力变化在改善后保持不变，而光动力疗法组则下降。治疗的安全性和副作用：玻璃体内注射雷尼替丁相对安全，但与其他药物一样，对眼内炎、视网膜脱离和玻璃体积血有危险。因此，注射时应注意无菌操作，并在用药后第一周重新检查。一旦出现严重并发症，应及时给予治疗。局部反应

9、主要包括结膜出血、眼部疼痛和暂时性眼压升高。严重并发症发生率：感染性眼内炎(0.7%)、严重葡萄膜炎和玻璃体出血(0.4%)、视网膜脱离(0.4%)；光动力疗法治疗组上述并发症的发生率分别为0%、0%和0.7%。一般情况(如动脉栓塞)的发生率0.5毫克药物组为4.3%，略高于0.3毫克(2.2%)和光动力疗法(2.1%)治疗组。(3) PIER研究：主要目的是探索如何用较少的注射维持相同的疗效。其特征是采用雷尼替丁治疗典型的CNV、轻度典型的CNV或近期进展中的隐性CNV，每月注射一次，治疗24个月后每三个月注射一次。结果显示，在上述研究1和2中，每三个月注射一次雷尼替丁的疗效不如每月注射一次

10、的疗效好，需要进一步研究。SAILOR和PrONTO研究设计为每月使用一次Ranibizumab，共3个月，然后根据OCT对病变进展和视力丧失的测量，决定重复药物注射。相关研究仍在进行中。2贝伐单抗(Avastin):是一种人源化全长单克隆抗体，与Ranibizumab (Lucentis)相同，来源于同一个小鼠抗血管内皮生长因子单克隆抗体。它可以直接作用于血管内皮生长因子-的所有生物活性成分。自2005年以来，它已被用作一种非标签药物，经美国食品和药物管理局批准用于治疗新生血管性黄斑变性。由于这种药物相对容易获得，所以在临床上使用时价格低廉，使用后安全有效，半年来在世界各地广泛使用。(1)药

11、品保存：可购买的产品和药品包装在25毫克/毫升的无菌密封玻璃瓶中，放入避光袋中，在4个冰箱中冷藏，正常保存和稳定期至少为一年。目前，用于眼内注射的贝伐单抗(Avastin)被医生和药剂师在无菌条件下分成1.25毫克/0.05毫升至2.5毫克/0.1毫升，并包装在注射器中。在上述条件下，它具有至少6个月的稳定储存期。每次注射的价格是1750英镑。(Lucentis: 1950/每支注射液，Macugen: 970/每支注射液)，(2)用药方法：(1)全身给药：贝伐单抗(Avastin)每两周与化疗一起给药，主要副作用总是被认为有血栓形成的风险，发生率为1.9。美国食品和药物管理局已经提醒了这种副

12、作用。在无癌症并同时接受化疗的黄斑变性患者中，9名黄斑变性患者最初在临床中心接受静脉输注(5毫克/千克)治疗，并每2周给予一次或两次额外的药物治疗。这种方法的主要理论基础是药物可以从脉络膜新生血管渗漏到组织空间并抑制细胞外血管内皮生长因子。治疗后12周，9例患者的视力较治疗前平均提高8个字母。光学相干断层扫描(OCT)显示视网膜中心厚度平均减少到157um。治疗六周后，血压略有升高，这可以通过药物控制，并且没有出现眼部或其他全身性副作用。(2)玻璃体内注射局部给药：在体外对培养细胞和活体动物进行了一系列毒性试验，并通过实验观察到全长抗体仍具有良好的组织穿透性后，通过睫状体平坦部向玻璃体腔内注射

13、1.25毫克/0.05毫升至2.5毫克/0.1毫升贝伐单抗，开始治疗新生血管性黄斑变性。阿瓦斯丁治疗黄斑新生血管和黄斑水肿，赵，深圳眼科医院，特发性脉络膜息肉样血管病，术前视力0.04，术后视力0.3，治疗前后，黄斑水肿，治疗前0.4，治疗后2.5个月0.7，治疗后，治疗前，黄斑水肿，治疗前0.1。治疗后视力为0.2，黄斑水肿为0.04。(3)临床应用的安全性、有效性和副作用：许多临床研究报道其有效性接近或等于朗讯，无明显毒副作用。然而，目前还没有针对该药物治疗的多中心临床对照试验的前瞻性设计。冯等人调查了12个国家的70个治疗中心通过互联网报告的5228名患者玻璃体内注射贝伐单抗(阿瓦斯丁)

14、的安全性。平均随访3.5个月，未发现明显的药物相关眼部和全身副作用。Rich等人报道了对50例53眼新生血管性黄斑变性患者的回顾性分析。2005年5月，每位患者平均服药2.3次(首次治疗后是否每月继续注射由主治医生决定)。在Spaide等人报道的266名新生血管性AMD患者中，三分之二(67.9%)的患者在某些相关治疗中没有改善效果。其中，21.1%的患者接受过Pegaptanib注射，55.4%的患者接受过PDT治疗(联合曲安奈德或单独使用)，17.1%的患者接受过其他治疗(醋酸阿奈可他、热休克、曲安奈德)。玻璃体内注射1.25毫克/0.05毫升贝伐单抗(Avastin)。在每月一次的3个月

15、治疗周期后，80%的患者在治疗后的第一个月得到随访。黄斑中心厚度的光学相干断层扫描检测值明显低于治疗前。第二个月，对222只接受治疗的眼睛进行了随访，31%的患者视力得到改善，8%的患者视力下降。第3个月随访144只眼，平均视力提高至20/109，38.3%患者视力提高，4.7%患者视力下降。治疗后前3个月平均视力较治疗前有所提高，差异有显著性(p0.001)。治疗过程中未出现眼内炎、高眼压、视网膜撕裂或脱离等并发症。玻璃体内注射贝伐单抗(阿瓦斯丁)在短期内是安全有效的。另外，治疗后的短期随访结果显示，改善视力的效果不如光学相干断层扫描显示的黄斑病变组织厚度的恢复明显，治疗需要多中心、大样本的长期随访观察。(5)其他治疗主要包括光动力疗法、抗血管内皮生长因子药物或玻璃体内药物与类固醇药物的联合治疗，以及不同血管内皮生长因子结合点和不同机制的抗血管生成药物的联合应用；其他抗血管生成药物：醋酸阿奈可他、乳酸角鲨胺、血管内皮生长因子陷阱、Sirna-027等。仍在初步应用观察和进一步研究中。总之，随着对年龄相关性黄斑变性发病机制认识的加深，从疾病的不同阶段和发展环节进行治疗的研究正在广泛深入地开展。口服高剂量的抗氧化剂、维生素和矿物质有助于