达英-35与雄激素敏感相关皮肤疾病治疗

1、达英-35 与雄激素敏感相关的皮肤疾病的治疗,Dr. Kerstin Gude，Bayer Pharma，柏林（德国） 全球医学事务部女性健康领域 2014年07月26日,L.CN.WH.07.2014.0342,达英-35 （醋酸环丙孕酮 （CPA）2 mg / 炔雌醇（EE）0.035 mg）,1st marketing authorization: Germany (October 1985) Authorized in 126 countries worldwide Marketing authorization in China: 19xx Estimated exposure si

2、nce launch: Worldwide: 78 million women years Europe: 40 million women years,首个上市许可：德国（1985年10月） 在全球126个国家获得许可 中国的上市许可：1996年 自上市以来的估计暴露量： 全球：7.8千万妇女年 欧洲：4千万妇女年,大纲 作用机制 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况,大纲 作用机制 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况,什么是抗雄激素物质，它们是如何发挥功效的？,抗雄激素物质可阻止雄激素（如睾酮、双氢睾酮）对敏感组织发挥其生物学效应 适用于治疗痤疮、皮脂溢性皮炎、 多毛症和雄激

3、素性脱发 适用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、性欲亢进和变性治疗 抗雄激素物质包括： 一些孕激素，如醋酸环丙孕酮（ CPA ）、屈螺酮 螺内酯、非那雄胺和氟他米特,+ 有临床意义的活性；（+）有活性但无临床意义； 无活性CPA： 醋酸环丙孕酮；MPA： 醋酸甲羟孕酮 Fuhrmann U，et al. Contraception 1996；54： 24351. Rubig A. Climacteric 2003；6 Suppl 3： 4954. Muhn P，et al. Ann N Y Acad Sci 1995；761： 31135. Krattenmacher R. Contracept

4、ion 2000；62： 2938. Philibert D，et al. Gynecol Endocrinol 1999；13： 31626. Leidenberger F. Klinische Endokrinologie fr Frauenrzte. Berlin，Heidelberg： Springer Verlag，1997,复方口服避孕药（COCs）中使用的某些孕激素具有抗雄激素作用,具有抗雄激素作用的孕激素与EE的联合使用-与CPA相比的相对效能,相对效能 （%）,0,20,40,60,80,100,CMA,DRSP,DNG,CPA,Hershberger实验：精囊/肛提肌重量=

5、合成代谢效应,CPA： 醋酸环丙孕酮 DNG： 地诺孕素 DRSP： 屈螺酮 CMA： 醋酸氯地孕酮,Muhn Contraception 1995；Stoelzner Contraception 1983,具有抗雄激素作用的孕激素的治疗获益归功于中枢和局部效应,中枢效应 降低卵巢雄激素的产生以及循环中的游离睾酮量 局部效应 拮抗雄激素对皮肤的作用,大脑,下丘脑,中枢生理学效应：促性腺激素可调节睾酮的生成,FSH/LH,卵巢,垂体,Gharib SD. Endocrine Reviews February 1990；11（1）： 177-99,中枢效应：抗雄激素物质和GnRH类似物可抑制对睾酮

6、合成的效应,下丘脑,FSH/LH,卵巢,垂体,大脑,Barbieri RL. Trends Endocrinol Metab 1992；3（1）： 30-4,睾酮,5-还原酶,DHT,雄激素受体,蛋白质合成,浆膜,细胞核,局部生理学效应：由雄激素调节的毛发生长和油脂分泌过程,痤疮 多毛症 脱发,Azziz R et al. Semin Reproduct Endocrinol. 1989;7：246-254；Imperato-McGinley J et al. J Clin Endrocrinol Metab. 1993;76：524-528；Murphy AA et al. Fertil S

7、teril. 1990;53：35-39；Pye RJ et al. Br Med J. 1977;2：1581-1582.,毛发生长（头皮上的毛发除外）以及皮脂腺的分泌大多具有雄激素依赖性,CPA +（+） 非那雄胺 + 螺内酯 + 屈螺酮 +（+）,睾酮,5-还原酶,DHT,雄激素受体,蛋白质合成,浆膜,细胞核,抗雄激素物质对5-还原酶的抑制作用可降低DHT水平，从而阻断雄激素作用的下游启动,抗雄激素物质可通过与其竞争核雄激素受体来拮抗雄激素的作用,EE/孕激素复方制剂（和GnRH类似物）可降低循环中的游离孕酮水平,CPA +（+） 螺内酯 + 氟他米特 + 屈螺酮 +（+）,CPA +（

8、+） 屈螺酮 +（+）,局部效应：抗雄激素物质可拮抗雄激素在外周（皮肤）层面上的作用,抗雄激素物质可有效治疗高雄激素性疾病,X,X,Azziz R et al. Semin Reproduct Endocrinol. 1989;7：246-254；Imperato-McGinley J et al. J Clin Endrocrinol Metab. 1993;76：524-528；Murphy AA et al. Fertil Steril. 1990;53：35-39；Pye RJ et al. Br Med J. 1977;2：1581-1582.,痤疮 多毛症 脱发,X,大纲 作用方式

9、 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况,达英-35： 公司资助的试验中确定的治疗雄激素敏感性皮肤疾病的疗效,达英 35 治疗痤疮的疗效,醋酸环丙孕酮可防止粉刺的进展,痤疮是一种多因素疾病 皮脂溢，皮脂潴留和炎症紧密相关 醋酸环丙孕酮可阻断雄激素受体，从而减少皮脂的产生1,1 Harborne JCEM 2003,遗传倾向,雄性激素,毛囊角化过度,皮脂过剩,微小粉刺,细菌,炎症,丘疹、脓包、结节或囊肿,痤疮皮损由皮脂产生过剩所导致，并从粉刺开始发展。 粉刺由角蛋白和脂质构成，并阻断了皮脂从毛囊中的排出。,如果丙酸菌属等细菌在粉刺定植，则皮肤会变得红肿，并可能导致丘疹、脓包、结节或囊肿,达英

10、 35用于治疗不同严重程度的痤疮及皮脂溢（油性皮肤）,临床研究报告 6669，1985； 提交材料档案中使用的数据,%患者,基线： N轻微 = 232；N重度= 163,所考察的其他部位： 颈肩部 背部,面部痤疮的完全消退,油性皮肤的完全消退,%患者,轻度 重度,轻度 重度,月数,月数,达英 35比EE/LNG更能有效地减少面部痤疮,在一项对照药试验中，与EE/LNG治疗女性相比，有显著更多的达英 35治疗女性在第4个周期时出现面部痤疮正常化 （p0.05） 在第6个周期时，差异更加显著 （p0.0001）1,1 Carlborg Acta Obstet Gynecol Scand 1986,

11、* 与基线相比，p 0.05 * 与基线相比，p0.0001,*,*,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,面部痤疮正常化 （% 女性）,第4个周期,第6个周期,EE/LNG （n=37）,达英 35 （n=45）,达英 35主要针对PCOS的高雄激素性临床表现,达英 35被证明治疗PCOS女性的痤疮和皮脂溢是非常有效的1,1 Falsetti in： Polycystic ovary syndrome. A new approach to treatment. Chester： Adis International 1993,接受达英 35治疗的多囊卵巢综合症患者

12、的痤疮变化,接受达英 35治疗的多囊卵巢综合症患者的皮脂溢变化,患者（%）,100,80,60,40,20,0,基线,第18个周期,第36个周期,重度,中度,消退,Falsetti 等人 （39）,患者（%）,100,80,60,40,20,0,基线,第18个周期,第36个周期,重度,中度,消退,Falsetti 等人 （39）,达英 35 治疗多毛症的疗效,女性多毛症会导致相当程度的焦虑和情感创伤1,多毛症是指终毛的过快生长和男性化分布（更长、更粗糙的有色毛发）2 多毛症在女性中的发生率大约为58%，其中4080%有高雄血症3 大多数多毛症病例是雄激素导致的 高达80%的多毛病例是雄激素导致

13、的，其中PCOS是最常见的原因4,1 Pucci Gynecol Endocrinol 1997；2 Pucci Gynecol Endocrinol 1997；Wagner J Cosmet Sci 2007；3 Knochenhauer Obstet Gynecol 1995；4 Blume-Peytavi Eur J Dermatol 2009；5 Ferriman 104：547-550；Aydinlik et al. Clin Trials J 1990;27：392-402；Fugere et al. Contraception 1990;42：225-234；2 Aydinlik

14、 et al. Clin Trials J 1990,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,女性（%）（N=1,161）,第1个周期,第2个周期,第3个周期,第12个周期,第24个周期,第36个周期,各周期内的经间期出血2,任何经间期出血,点滴出血,突破性出血,点滴出血和突破性出血,达英 35 心血管安全性,VTE风险的增加是雌激素/孕激素复方制剂的共同效果,使用不同的复方炔雌醇/孕激素制剂时不良心血管事件和其他严重事件的风险相似1,1 Dinger Contraception 2007,将VTE风险置于一定的背景下-每10,000女性年的VTE事件28,不使用

15、OC的非妊娠女性（4.4例VTE每10,000女性年） 使用低剂量OC与EE的女性（8.9例VTE每10,000女性年） 妊娠女性（29.1例每10,000女性年）,心血管安全性,根据达英-35的标示适应证，与使用口服避孕药的健康人群相比，它更常被用于治疗本身即存在更高心血管疾病风险的女性，如 PCOS （Seaman等人，2004，Bird 等人，2013）,Page 31,心血管安全性,根据其用于治疗痤疮和多毛症的标示使用，达英-35通常是在间歇模式下使用的（症状缓解后停止使用，此后数周/月症状复发后重新开始使用）。众所周知，在使用雌激素/孕激素联合制剂时，VTE的风险在第一个月使用期内最

16、高。间歇模式可能会导致这些患者出现VTE的风险升高。 针对欧洲产品信息变化的EMA建议：主治医师应当定期评估继续治疗的必要性。,Page 32,心血管安全性,产品信息中的使用时长 使用时长取决于雄激素化症状的严重程度及它们对治疗的反应。一般来说 ，治疗应当持续数个月。达到症状缓解的时间至少要3个月。痤疮和皮脂溢对治疗的反应通常要早于多毛出现。主治医师应当定期评估继续治疗的必要性。 要是在服药停止后数周或数月出现了症状复发，则可以重新开始达英 35治疗。在重新开始达英-35 治疗的情况下（4周或更长的停药间期后），应当考虑增加的VTE风险（参见“特殊警告和使用注意事项”小节）。,Page 33,

17、心血管安全性,比较达英-35与含LNG的COCs和其他COCs（低雌激素含量0.05mg ）使用时的VTE风险的观察性研究得到了不同的结果 一些研究报告了更高的VTE风险，与所谓的第三代COCs相近（Vasilakis-Scaramozza等人，2001；Seaman等人，2003；Lidegaard等人，2009） 其他研究表明VTE风险没有差异 （Lidegaard等人，2003，Seaman等人，2004，EURAS 2007） 考虑到混杂因素或使用时长的研究（Seaman 等人，2004，EURAS 2007）得出的结论为，VTE风险并没有显著增加,Page 34,大纲 作用方式 临床

18、数据 2013年欧洲获益/风险评估情况,2013年欧洲获益/风险评估情况,2013年，PRAC*对 达英-35的风险-获益比进行了一项全面审核评估。 该审查得出的结论为，在遵守议定的限制条件、警告、产品信息的其他变更、额外的药物警戒活动和额外的风险最小化措施的情况下，达英-35治疗育龄女性的与雄激素敏感性相关的中度至重度痤疮（伴有或不伴有皮脂溢）及/或多毛症的风险-获益比仍然是有利的,*PRAC EMA（欧洲药品管理局）药物警戒风险评估委员会,法国卫生当局于2013年01月宣布了暂停达英-35市场销售的意向 为什么?： 对痤疮疗效存在质疑 避孕的疗效和作为避孕药的标签外使用 血栓栓塞的风险,2013年欧洲获益/风险评估情况-起点,2013年01月：法国卫生当局宣布了暂停达英-35市场销售的意向 法国在欧盟启动第107i条转介 03月08日：Bayer公司将所有的可用数据提供给EMA 2013年04月26日在EMA召开特别专家会议 Bayer公司于05月13日向PRAC做口头报告 PRAC建议于05月17日发表 2013年07月25日出台最终欧盟委员会决策 要求欧盟成员国在30天内遵从欧盟委员会的决策。 法国于2013年08月23日取消了达英-35的市场销售暂停。 2014年1月：达英-35重回到法国市场,2013年欧洲获益/风险