药物制剂基本技术理论.ppt

1、,二 溶解理论,（一）溶解 指一种或一种以上的物质（固体、液体或气体）以分子或离子状态分散在液体分散媒的过程。其中，被分散的物质称为溶质，分散媒称为溶剂。,相关知识,相似相溶原理： 指溶质与溶剂极性程度相似的可以相溶。,溶剂的分类：,1.极性溶剂 （3080） 水、甘油、二甲基亚砜等 2.非极性溶剂 （=05） 氯仿、苯、液状石蜡、植物油、乙醚等 3.半极性溶剂 （=530） 乙醇、丙二醇、聚乙二醇和丙酮等,（三）溶解度和溶解速度,溶解度是指在一定温度下（气体在一定压力下），一定量溶剂的饱和溶液中能溶解溶质的量。 溶解速度是指在某一溶剂中单位时间内溶解溶质的量。,三、表面活性剂,表面张力：一种

2、使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力 表面活性：使液体表面张力下降的性质。 表面活性物质：能使液体表面张力下降的物质。 表面活性剂：具有很强的表面活性、能够显著降低液体表面张力的物质。,相关知识,增溶、乳化、润 湿、杀菌、去污、起泡和消泡等,图1 荷叶上的水珠的表面张力作用现象,一个玻璃杯灌满水后，将硬币顺着杯子的边缘放入杯中，你会发现杯中已装入数数枚硬币后，尽管水面高出杯口，堆起来很高，呈现向上凸起的形状，但仍不溢出来 。这是因为液体表面层存在表面张力，好像在水的表面上覆盖了一层弹性膜。当把小物体放入水中后，虽然水已超出杯口，“堆”的很高，但仍没有破坏“弹性膜”，因此

3、水也不会溢出来。,OOOOOOOOWWW（肥皂RCOO-）,2.结构特征,亲油的非极性烃链,亲水的极性基团,双亲性分子结构,长度不少于8个碳原子,羧酸磺酸硫酸及其盐或羟基酰胺基等,二、表面活性剂的分类,阴离子表面活性剂 阳离子表面活性剂 两性离子表面活性剂 非离子表面活性剂,1阴离子表面活性剂,二、表面活性剂的分类,（1）肥皂类 通式（RCOO）n Mn+ （2）硫酸化物 通式ROSO3M+ （3）磺酸化物 通式 RSO3M+,碱金属皂：O/W 碱土金属皂：W/O 有机胺皂：三乙醇胺皂,硫酸化蓖麻油、 月桂醇硫酸钠、 十六烷基硫酸钠等,阿洛索-OT、十二烷基 苯磺酸钠、甘胆酸钠等,良好的乳化能

4、力，但易被酸破坏，一般供外用,乳化能力很强，较稳定。主要用作外用软膏的乳化剂,渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂,2阳离子表面活性剂,3两性离子表面活性剂,通式RNH3 X 主要有苯扎氯铵和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。,碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用； 酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。,天然品卵磷脂 合成品氨基酸型与甜菜碱型。,脂肪酸甘油酯 脂肪酸山梨坦（司盘、Span ） 聚山梨酯（吐温、Tween) 聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽、Myrij） 聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽、Brij） 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆、Poloxamer） 商品 名

5、为普流罗尼克（Pluronic）,4非离子表面活性剂,主要用作W/O型辅助乳化剂,HLB值：1.88.6 W/O型乳化剂,HLB值：8 增溶剂、润湿剂、 O/W型乳化剂,HLB值较高， 作增溶剂、O/W型乳化剂,Poloxamer188系O/W型乳化剂，可用于静脉乳剂,表面活性剂的基本性质 1胶束的形成与结构 胶束：在溶液内部多个表面活性剂分子的亲油基团互相吸引，缔合在一起，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的集合体，称胶束。,临界胶束浓度： 开始形成胶束的最低浓度，称CMC。,胶束的结构,2亲水亲油平衡值（HLB值） 根据经验，将HLB值范围限定在040，其中

6、非离子型表面活性剂的HLB值在120之间。,表面活性剂亲水或亲油能力的大小,HLB值越小亲油性越强，而HLB值越大则亲水性越 强。,混合后的表面活性剂的HLB值可按下式进行计算:,例 HLB值的计算： 用司盘80（HLB值4.3）和聚山梨酯20（HLB值16.7）制备HLB值为9.5的混合乳化剂100g，问两者应各用多少克？该混合物可作何用？,应使用司盘80 58.1克，聚山梨酯20 41.9克。 该混合物可作油/水型乳化剂、润湿剂等使用。,3表面活性剂的生物学性质 对药物吸收的影响。可能增加或减少吸收。 与蛋白质的相互作用。蛋白质在酸性条件下可与阴离子表面活性剂发生电性结合；在碱性条件下可与

7、阳离子表面活性剂起反应。此外，离子型表面活性剂还可能使蛋白质变性失活。 毒性。一般阳离子型阴离子型非离子型。吐温类的溶血作用小。 刺激性。长期或高浓度使用可能出现皮肤黏膜损害。,二 溶解及增溶技术,（一）影响溶解度的因素 1、药物的分子结构 药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。根据“相似相溶”，药物的极性大小对溶解度有很大的影响，而药物的结构则决定着药物极性的大小。,必需知识,2、溶剂 溶剂通过降低药物分子或离子间的引力，使药物分子或离子溶剂化而溶解，是影响药物溶解度的重要因素。,3、温度 温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热还是放热。,如果固体药物溶解时，需要吸收热量

8、，则其溶解度通常随着温度的升高而增加。绝大多数药物的溶解是一吸热过程，故其溶解度随温度的升高而增大。,但氢氧化钙溶解正相反。,4、粒子大小 一般情况下，药物的溶解度与药物粒子的大小无关。 但是，对于难溶性药物来说，一定温度下，其溶解度与溶解速度与其表面积成正比。即小粒子有较大的溶解度，而大粒子有较小的溶解度。但这个小粒子必须小于1m，其溶解度才有明显变化。但当粒子小于0.01m时，如再进一步减小，不仅不能提高溶解度，反而导致溶解度减小，这是因为粒子电荷的变化比减小粒子大小对溶解度的影响更大。,5、晶型 多晶型 晶格能 具有最小晶格能的晶型最稳定，称为稳定型，有着较小的溶解度和溶解速度； 其他晶

9、型的晶格能较稳定型大，称为亚稳定型，它们的溶解度和溶解速度较稳定型的大。 无结晶结构的药物通称无定型,由于无晶格束缚，自由能大，因此溶解度和溶解速度均较结晶型大。,6、第三种物质 电解质溶液中加入非电解质（如乙醇等），由于溶液的极性降低，电解质的溶解度下降； 非电解质中加入电解质（如硫酸铵），由于电解质的强亲水性，破坏了非电解质与水的弱的结合键，使溶解度下降。 另外，当溶液中除药物和溶剂外还有其他物质时，常使难溶性药物的溶解度受到影响。故在溶解过程中，宜把处方中难溶的药物先溶于溶剂中。,7、其他 溶解度还与溶剂化物、PH值、同离子效应等有关。,水化物 无水物 有机溶剂化物,（二） 增加药物溶解

10、度的方法,一、制成盐类：一些难溶性的弱酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度很小或不溶。若加入适当的碱或酸，将它们制成盐类，使之成为离子型极性化合物，从而增加其溶解度。,二、增溶作用 增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。 增溶剂：具有增溶能力的表面活性剂。,三、助溶作用 助溶：系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性的络合物、复盐、缔合物等，而增加药物溶解度的现象。这加入的第三种物质称为助溶剂。 助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂）。,例如： 碘在水中的溶解度为1：2950，而在10%的碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，这

11、是由于碘化钾与碘形成了溶解度较大的络合物所致。,I2+KI=KI3,常用的助溶剂有以下几种： （1）有机酸及其钠盐 （2）酰胺类 （3）无机盐类,四、改变溶媒或选用混合溶剂 某些分子量较大，极性较小而在水中溶解度较小的药物，如果更换半极性或非极性溶剂，可使其溶解度增大。例如，樟脑不溶于水，而能溶于醇、脂肪油等，故不宜制成樟脑水溶液，而可制成樟脑醑或樟脑搽剂。,五、药物分子结构修饰 将亲水基团引入难溶性药物分子中，可增加其在水中的溶解度。引入的亲水基团有：磺酸钠基（-SO3Na）、羧酸钠基（-COONa）、醇基（-OH）、氨基（-NH2）及多元醇或糖基等。例如，樟脑在水中微溶（1:800），但制

12、成樟脑磺酸钠后，则易溶于水，且毒性低。 但应注意，有些药物被引入某些亲水基团后，除了溶解度有所增加，其药理作用也可能有所改变。,（三）、影响溶解速度的因素,固体溶解是一个溶解扩散的过程，一般用单位时间内溶液浓度增加量表示，其符合Noyes-Whintney方程：,式中，dc/dt是溶出速度，S为药物粒子的表面积，CS为溶质在溶出介质中的溶解度，C为t时间溶液中溶质的浓度，D为扩散系数，V是溶出介质体积，h为扩散层厚度，而K则是溶出速度常数。,（三）、影响溶解速度的因素,1、药物的粒径 粒径小，表面积大，溶出速度快；孔隙率高，溶出速度大； 2、药物的溶解度CS 溶解度增大，能增加溶出速度。 3、

13、溶出介质的体积V 溶出介质（溶剂）的体积与溶出速度成反比。 4、扩散系数D 扩散系数越大，溶出速度越快。 5、药物的浓度C 溶液中药物的浓度（C）越小，溶出速度越快。 6、扩散层的厚度h 越大，溶出速度越慢。,四、洁净室空气净化标准与测定方法,相关知识,洁净室,概念 空气净化：指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。 空气净化技术：为达到某种净化要求所采用的净化方法。 空气净化分为工业净化(尘埃粒子)和生物净化(尘埃粒子和微生物)。 (一)洁净室空气净化标准 1、含尘浓度 单位体积（每升或每立方米）空气中所含粉尘的个数(计数浓度)或毫克量(重量浓度)。,2、净化方法 (1)一般净化 指标是温度和

14、湿度，采用初效过滤器。 (2)中等净化 指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子(0.15-0.25 mg/m3，尘埃粒子不得大于1.0m)，采用初、中效过滤器。 (3)超净净化 指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子（要求更严格），初、中、高效过滤器。,3.洁净室的净化度标准 (1)药品生产管理规范中净化度标准,(2)美国联邦洁净室标准(209B)中净化度标准,(三)浮尘浓度的测定方法,测定空气中浮尘浓度和粒子大小的方法： 1、光散射式粒子计数法 尘粒经强光照射发生光散射，散射光的强度正比于尘粒的表面积 2、滤膜显微镜计数法 微孔滤膜过滤含尘空气。可信度高但繁琐。 3、光电比色计数法 ：滤纸过滤含尘空

15、气。用于中高效过滤器的渗漏检查。,三、洁净室的设计、管理与空气净化技术,必需知识,1、洁净区基本布局：人流(红色箭头)、物流（绿色箭头）和空气流,2、洁净室对人员、物件及内部结构的要求 人员要求：水洗、更衣、风淋 物件要求：洁净处理 内部结构要求：耐用、安全，不易染尘、便于清洗等 3、空气净化系统的设计及要求 (1)空气净化系统的设计要求：高效空气净化系统采用三级过滤装置(初效中效高效)；中效空气净化系统采用二级过滤装置(初效中效)。 洁净室常采用侧面和顶部的送风方式，回风一般安装于墙下。 局部净化：100级，无菌小室、洁净工作台、生物安全柜等,(2)气流要求： 层流(100级)、乱流(紊流，1000-100000级)。,截留捕获机理,错流捕获机理,2、空气过滤机理： 拦截作用：机械屏障作用，属于表面过滤 吸附作用：重力、范德华力、静电、惯性、扩散等作用被吸附，属于深层过滤 3、影响空气过滤的主要因素： 粒径：存在