国家药品标准(化药)复核技术要求.ppt

1、国家药品标准（化药）复核技术要求,楼永军 浙江省食品药品检验研究院,药品标准（化药）复核技术要求,内容 概述 技术要求 方法学验证,原料,药品,生产过程,终点控制 产品性质为基础、结合原料和生产过程,药品标准（化药）复核技术要求,概述,标准的建立 质量标准 科学性 适用性 可操作性 最终目标：设定的项目、方法与限度指标能够控制药品的质量,药品标准（化药）复核技术要求,概述,标准的复核 质量标准 项目设置的完整性 方法的可操作性 限度的合理性,药品标准（化药）复核技术要求,概述,药品标准（化药）复核技术要求, 概述 标准组成 药品名称 中文名中国药品通用名称 汉语拼音 英文名国际非专利药名 结构

2、式WHO推荐的“药品化学结构式书写指南” 分子式与分子量最新国际原子量表,药品标准（化药）复核技术要求, 概述 标准组成 来源或有机药物的化学名称，以及含量或效价的限度规定有机化学命名原则 处方 制法,药品标准（化药）复核技术要求, 概述 标准组成 性状 鉴别 检查 含量或效价测定,药品标准（化药）复核技术要求, 概述 标准组成 类别 规格 贮藏 制剂,药品标准（化药）复核技术要求,内容 概述 技术要求 方法学验证,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 文字审核（项目顺序） 现行版中国药典 国家药品标准工作手册第四版,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 文字审核 如：

3、“用”定量稀释制成每1ml中约含mg的溶液，或“用” 稀释制至刻度，不用“加” 如：连续加多种试液时，两种试液间用“与”，不用“和”与“及” 如：凡配制供试品溶液和对照品溶液，在供试品溶液后用“；”，不用“。”,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 文字审核 如：标准中数值一般应采用阿拉伯数字。尽量避免用分数，宜采用小数。 如：表示偏差范围的数值用“”。表示参数范围的数值之间可分别用“”或“至” 如：带有长度单位的数值相乘，应将单位全部列出，如10cm20cm,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 实验复核 关注点： 项目全？ 方法可行？ 限度合理？,药品标准（化药）复

4、核技术要求, 技术要求（复核） 性状 外观（色的描述） 与样品实物是否吻合，需考虑颜色与其物质基础的相关性 “或”还是“至” 臭（本身固有）、味（特殊味觉；毒、剧、麻，不予记述）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 性状 引湿性 风化 遇光变质（分解） 称量/操作、干燥失重/水分、含量、贮藏,药品标准（化药）复核技术要求,技术要求（复核） 性状 溶解度(水，毒害、昂贵溶剂) 溶解度大小依次排列 极性大小依次排列 允许使用热水或热乙醇（不用其他的热溶剂） 酸或碱性溶液要指明名称、浓度,药品标准（化药）复核技术要求,技术要求（复核） 性状 相对密度、折光率、比旋度、黏度（温度） 馏程

5、、熔点（200以上、熔融分解且不易判断）、凝点 吸收系数（E1%1cm为100以上，3%，采用E1%1cm 值法测含量的原料药） 酸值、皂化值、羟值、碘值 检测（3批）样品的数据，考察与标准中的限度是否一致（不同工艺生产的原料药溶解度可能存在差异，需核实，不能照抄）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 真伪鉴定（注意与结构确证、纯度评价的区别） 总原则 专属性（空白、同类药物） 灵敏度（易于辨别） 重现性 操作性（简便、快速） 一般24条即可 化学反应、色谱、紫外、红外、盐基或酸根,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 化学反应（沉淀、呈色、气体） 供试品

6、和试剂、试药的取用量（或浓度）（毒、麻或贵重药品） 所需的器皿、温度条件等是否适宜 供试品处理方法是否合理、简便,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 化学反应（沉淀、颜色、气体） 是否有假阳性干扰 辅料对反应的影响 注意点：专属性较差、需特殊试剂和试药，或可以其他鉴别方法取代的，应建议删除,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 薄层色谱 系统适用性试验（同类药物），斑点的分离度、可辨识度 供试品/对照品的取样量/浓度、配制方法 固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法 供试品和对照品的色谱特征是否一致（斑点位置、颜色） 辅料、溶剂,药品标准（化药）复核技

7、术要求, 技术要求（复核） 鉴别 气相/液相色谱 系统适用性试验（分离度） 专属性（辅料、溶剂） 考察供试品制备方法是否合理 供试液进样量、色谱条件(色谱柱种类、柱温、流速、梯度、流动相组成及比例、检测器类型和参数)（方法的耐用性） 主成分峰的保留时间是否适宜,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 紫外光谱 供试品/对照品的取用量/浓度 鉴别参数(最大/最小吸收峰波长、肩缝、吸光度比值等)确定是否合理（23个特征吸收，从小到大排列） 专属性（辅料、溶剂） 注意点：为排除短波长处的末端吸收，建议明确波长测定范围（推荐）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 红

8、外光谱 组分单一、结构明确的原料药，多组分、制剂不宜采用 多晶药物 标准规定有效晶型的，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品光谱比较 未规定有效晶型的，晶型不一致，需要转晶（应规定转晶条件，处理方法和重结晶所用溶剂，考察转晶条件的重现性）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 红外光谱 制剂的红外光谱（辅料、晶型） 样品处理方法对图谱重现性的影响 特征波长或特征波长范围选择的合理性（35个特征谱带，0.5%） 药品红外光谱集收载的，一般采用对照图谱法 考察不同批次/企业产品图谱的一致性,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 X-射线衍射（晶型控制） 考

9、察不同批次/企业产品特征谱线的重现性 考察前处理方法（研磨） 衍射角测定范围一般为040 参数（图谱一致、特征谱线）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 离子反应 为盐时，应建立盐基或酸根的鉴别 常见的反应已收载在中国药典附录“一般鉴别试验”中 某一盐基或酸根有多种鉴别反应，若不是全适用，标准中应注明选用某一试验方法 需前处理的，方法要详细列出,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 内容（原料药） 有效性试验（粒度与粒度分布、结晶性/晶型、异构体、分子量与分子量分布、制酸力、含氟/氯/氮量） 酸碱度 溶液的澄清度与颜色 无机阴离子 不溶物 有机杂质与有关物

10、质 残留溶剂 干燥失重/水分 炽灼残渣 金属离子或重金属 硒或砷盐 组分测定 生物安全性（异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度） 生物活性检查,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 内容（制剂） pH值或酸度、碱度及酸碱度 颜色或溶液的颜色 有机杂质与有关物质 干燥失重或水分（粉针） 重金属（静脉输液） 渗透压 含量均匀度 溶出度/释放度 生物安全性（异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 总原则 有特殊限量规定和通则外检查项目的按标准草案方法进行试验 方法的科学性 可操作性 限度的合理性 其余按中国药典

11、(二部)附录规定的方法实验复核，并考察限度的合理性（复核结果应在限度范围内）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有效性试验 粒度或粒度分布难溶性药物 结晶性是否为晶体 晶型多晶型药物 异构体手性/几何异构药物 制酸力抗酸药的主要质量指标 含氟/氯/氮量限度,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 酸度、碱度及酸碱度 以水为溶剂，制成溶液或混悬液 1050mg/ml （允许510%的偏差） 注意点：盐类、酯类、酰胺类，最后生产工艺经酸或碱处理的药品,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 溶液的澄清度与颜色 通常以水为溶剂或其他适当溶剂 考察

12、溶液的浓度是否合适 10100mg/ml（允许510%的偏差） 器皿：纳氏比色管、比浊用玻璃管 限度 颜色：有色或可能的有色降解产物 澄清度：液体制剂澄清 固体制剂可有一定程度的浊度 注意点：注射剂的原料药；考虑溶液颜色与性状描述的匹配性,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 无机阴离子 氯化物、硫酸盐 方法可引用中国药典附录 前处理正文中要明确 标准液取用量:氯化物宜为5.08.0ml 硫酸盐宜为2.08.0ml 硫化物、氰化物 方法可引用中国药典附录 前处理正文中要明确 标准液取用量:硫化物为1.0ml，供试品取样量应与限度匹配,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（

13、复核） 检查 无机阴离子 磷酸盐、亚磷酸盐 无统一方法，一般为钼蓝法比色 前处理、所用试剂等正文中要明确 碘化物、碘酸盐、硝酸盐、溴化物、卤化物、硫代硫酸盐、铵盐等,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 X X中不溶物 水中不溶物 乙醇中不溶物 酸中不溶物 注意点：非注射给药的原料药，在制成溶液后，允许有少量不溶物,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有关物质 标题的确定 对象明确为某一物质时 对象不能明确为某一物质、而仅知为某一类物质时,检测方法 TLC HPLC GC SEC CE,紫外吸光度 显色反应 容量法 重量法,易炭化物 XX中溶解物,药品标准

14、（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有关物质 供试品溶液制备方法的回收率，保证有效成分与杂质能够充分提取出来 用于制备供试品溶液的溶剂选择的合理性，溶剂在提取过程中是否可能造成有效成分的降解 色谱条件是否使有关物质都能够被洗脱，而且被检测到，且灵敏度能够满足要求(一般情况下，相对于供试品溶液中主成分浓度的005能够被检出),药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有关物质 色谱条件对于同类型不同牌号色谱柱的耐用性，分离结果的重现性 是否充分考虑了辅料对分离效果及结果判定的影响 如采用杂质对照品控制分离度，是否有溶液的配制方法，方法是否合适,药品标准（化药）复核技术要

15、求, 技术要求（复核） 检查 有关物质 如采用破坏试验作为分离度溶液，破坏试验的重现性是否良好 如采用相对保留时间对特定杂质进行定位，相对保留时间的重现性 标准中是否对主成分的保留时间进行描述，且该值是否重现 限度的表述是否清晰明确，限度设置是否合理,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 残留溶剂 工艺中的残留溶剂 原料带入的残留溶剂 试剂带入的残留溶剂,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 残留溶剂 供试品溶液制备用溶剂选择的合理性，是否能够使供试品溶解完全 如采用顶空进样，顶空条件设置的合理性 如采用直接进样，热降解产物对分离及测定的影响,药品标准（化药

16、）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 残留溶剂 色谱条件的重现性 灵敏度是否能满足要求 限度设置的合理性（关注：限度与附录不一致的情况）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 干燥失重/水分 干燥失重：水及其他挥发性物质 水分：吸附水和结晶水,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 干燥失重/水分 考察条件选择的科学性 （如考察有效成分在干燥条件下是否会发生降解，水分或特定溶剂能否完全失重等） 干燥失重 烘箱：应注明温度 干燥器：应注明所用的干燥剂 减压干燥：除注明干燥剂外，还应写明“减压干燥” 恒温减压干燥：应注明干燥剂与温度，必要时可以加注压力 水分

17、注明第X法 需预处理的，须注明,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 干燥失重/水分 限度设置的合理性（根据药品的物理性质、正常产品的实测数据、并结合对稳定性的影响） 限度小于2%的，可仅规定一个高限 含有结晶水，应制订高低限度的范围 注射用无菌粉末或冻干品的干燥失重 /水分 问题：真空减压干燥是否需要干燥剂？ 105干燥要不要开鼓风机？,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 炽灼残渣 考察药品中混入的各种无机杂质 一般限量为0.1% 供试品炭化后，不经硫酸处理，称“灰分”，需完全写出,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 金属离子/重金属

18、 钾或钠盐 钾盐四苯硼钠比浊法或AA 钠盐AA 检测灵敏度 干扰因素的排除 碱土金属盐 镁盐0.5%的太坦黄溶液 钙盐草酸铵试液 钡盐稀硫酸,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 金属离子/重金属 铁盐 方法可引用中国药典附录 前处理正文中要明确 标准液取用量宜为1.05.0ml 铜、锌、镍、镉或铅盐 一般采用比色法、比浊法或AA,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 金属离子/重金属 重金属 方法可引用中国药典附录 第一法：水溶或醇溶 第二法：水或醇不溶，自身有颜色 第三法：溶于碱而不溶于酸 前处理正文中要明确 标准液取用量宜为1.03.0ml 静脉输液的

19、重金属检查,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 金属离子/重金属 硒或砷盐 方法可引用中国药典附录 前处理正文中要明确 标准液取用量：5.0ml（硒盐）；2.0ml（砷盐），供试品取样量应与限度匹配 注意点 根据原材料和生产工艺，制订检查的内容和要求 针对某一金属离子的检查，不同于重金属检查，是有针对性的 贵重药品且每日剂量在0.5g以下者，可不作本项检查 问题：工艺中用到金属催化剂，如钯、镍等，采用重金属法测定？,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 渗透压 注射剂、滴眼剂需考虑，并订入质量标准 不溶性微粒 静脉用注射剂 微粒检查用水 10m 10粒/1

20、0ml 25m 2粒/10ml 可见异物 粉针的溶剂一般为不溶性微粒检查用水，用量为10ml 临床使用需适当处理方法（如微温使溶、强力振摇若干分钟等），可相同方法处理后检查可见异物，但必须在标准中明确,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 含量均匀度 检测对象 主药标示量小不大于25mg 辅料多主药含量不大于25%剂量单位的量 内容物非均一的软胶囊、单剂量包装的口服混悬液、透皮贴剂、吸入剂、栓剂 复方制剂 限度 口服固体制剂15% 混悬剂，粉雾剂，眼鼻耳用混悬、固体或半固体制剂15% 贴剂、栓剂25% 检测方法,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 溶出度

21、溶出条件的选择 溶出介质的选择 水 0.01mol/L0.1mol/L的盐酸溶液 缓冲液（pH值不超过7.6） 表面活性剂（0.5%以下） 有机溶剂（5%以下） 转速的选择 篮法：50100rpm 桨法：5075rpm 溶出介质体积的选择 取样系统的吸附 滤膜过滤、离心,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 溶出度 取样时间点的设置（45分钟） 处方工艺造成临床疗效不稳定的制剂 治疗量与中毒量相近的制剂 不易释放过快的制剂（包括易溶药物） 限度的设置（70%） 检测方法 注意点：片剂、胶囊外，关注颗粒剂、分散片、丸剂等,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查

22、释放度 缓释或控释制剂 缓释制剂至少3个取样点（0.52h、中间点、最后点） 控释制剂至少5个取样点 肠溶制剂 酸性介质（0.1mol/L盐酸，pH值4.04.5缓冲液） 释放介质：缓冲液（pH6.8）、缓冲液（pH7.58.0） 透皮贴剂 溶出介质温度：320.5,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 含量测定 包括分光光度法(紫外一可见分光光度法、原子吸收分光光度法) 色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等) 容量法 重量法 注意点：原料药以容量分析为首选，剂型标准中的方法应尽量统一,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 含量测定 紫外一可见分光光度法

23、 考察供试品取样量、与稀释倍数是否适宜 测定用溶剂、对照品浓度、测定波长、吸光度值(应在0.30.7之间)等是否合理 含量限度是否合理,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 含量测定 色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等) 考察供试品取样量、提取方法等是否适宜 对照品用量、浓度、溶剂等是否适宜 色谱柱类型、流动相(组成和比例)、洗脱梯度、检测波长(或其他检测器参数)是否合理,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 含量测定 色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等) 色谱分离效果是否良好 理论板数和分离度等规定的数值是否可行 被测成分峰是否受到

24、干扰,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 含量测定 色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等) 供试品中的被测成分的进样量是否在线性范围内，精度是否能满足要求 含量限度是否合理,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 含量测定 容量法 反应是否能够迅速定量完成 滴定突跃是否明显 滴定度是否正确 如采用指示剂法指示终点，应考察终点颜色变化是否明显，制剂中辅料是否干扰终点判断,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 含量测定 注意点 复核试验一般不采用与起草时使用的同一支色谱柱（允许选择调整色谱柱商品型号、内径、长度、固定相粒度等） 允许调整流动相比例

25、、柱温 一般情况下进样量以20L为宜 复核过程中，同企业同批号样品测定结果如与起草单位测定结果的误差超出正常的允差范围（找原因，沟通）,药品标准（化药）复核技术要求,内容 概述 技术要求 方法学验证,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 有关物质（色谱法） 专属性（分离度） 溶剂、辅料 强制降解试验（物料平衡） 起始原料、中间体、副产物 粗品,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 有关物质（色谱法） 准确度（回收率） 无已知杂质的，可不进行 有已知特杂，加样回收 3个浓度9个测定结果（限度为100%的点，如限度为0.2%，则取0.1、0.2和0.3） 回收率

26、80120%（70130%） RSD不大于10%,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 有关物质（色谱法） 精密度 考察对象：主成分、已知杂质 重复性（相同操作条件下，较短时间间隔） 配制6份（一般为0.1%）供试品溶液，相对标准差应不大于15% 中间精密度（实验室内的变异性：时间、人员、设备）配制6份（一般为0.1%）供试品溶液（两个人员/两台容器），相对标准差应不大于20%,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 有关物质（色谱法） 线性 研究对象：主成分、已知杂质 至少5个浓度（限度浓度为中间浓度） 相关系数应0.990以上 截距应在100%相应值的25

27、%以内 范围（源于线性研究，方法的线性、准确度、精密度须符合规定）,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 有关物质（色谱法） 检测限与定量限 S/N3与10时浓度（与限度的关系） 校正因子 0.91.1（0.81.2）,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 有关物质（色谱法） 溶液稳定性（至少考察8小时） 主成分的含量变化的绝对值应不大于2% 杂质含量的绝对值应不大于0.1%（不得出现新的大于报告限的杂质） 考察8h或以上稳定，一般不提示供试品溶液放置要求 考察6h稳定或能接受的范围内，但8h或以上不稳定，则标准中需要限定测定时间 考察4h（或小于4h）：如

28、不稳定，则提示临用新配或立即进样、低温进样等条件限制；或限定条件后考察，如避光，控制进样盘温度等 考察2h（或小于2h）不稳定，则需与申报单位联系，考虑改换溶剂，或更加严格的限定或更加详细的提示,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 有关物质（色谱法） 耐用性 流动相： 组成（梯度） 缓冲盐pH值（0.2） 缓冲盐浓度（ 10%） 柱温（5） 流速（ 50% ） 进样量 检测波长 色谱柱（3根） 被仿制药？ 限度？,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 残留溶剂（气相色谱法） 被测定溶剂的确定（工艺资料审核，是否有遗漏） 样品溶解溶剂的选择（确保完全溶解）

29、未知峰的问题（资料审核，复核说明中交代）,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 残留溶剂（气相色谱法） 前处理 不可研磨样品，必须原态取样 不可超声、不能加热溶解样品（直接进样法） 样品置顶空瓶中压盖后可以超声、加热 测定酯类溶剂时不能采用酸或碱溶液；测定含氮的碱性溶剂时，供试品溶液应不呈酸性；测定含羧基的酸性溶剂时，供试品溶液应不呈碱性,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 残留溶剂（气相色谱法） 专属性（分离度、空白溶剂、基质） 灵敏度 线性 至少5个浓度（限度浓度为中间浓度） 相关系数应0.990以上 截距应在100%相应值的25%以内,药品标准（化药

30、）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 残留溶剂（气相色谱法） 精密度 5%（内标法）、10%（外标法） 准确度 回收率（ QL附近、限度、150%限度） 80120%（70130%）,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 残留溶剂（气相色谱法） 耐用性 色谱柱：来源（批次/供应商） 固定相液膜厚度（-50%+100%） 色谱柱尺寸（长度：70%；内径：50%） 流速（ 50% ） 温度（柱温、进样口温度） 直接进样/顶空进样,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 溶出度 药物溶解度 药物的稳定性 方法的选择（篮法、浆法） 转速选择 溶出介质的选择 滤膜吸附试验,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 溶出度 胶囊剂沉降篮的使用 溶出曲线的测定（现阶段复核重点） 溶出均一性试验（现阶段复核重点） 溶出时间和限度的确定 溶出量测定方法的选择和验证 与被仿制药溶出曲线的比对（趋势）,药品标准（化药）复核技术要求,方法学验证（复核） 检查 含量测定（色谱法） 专属性 辅料 相邻杂质峰,药品标准（化药）复核技