药品与包装材料相容性研究相关指导原则解读_试验结果的评估_马玉楠

1、Chinese Journal of New Drugs 2014， 23( 8) 940 中国新药杂志 2014 年第 23 卷第 8 期 作者简介马玉楠， 女， 主任药师， 主要从事药品审评工作。联系 电话: ( 010) 68585566， E- mail: mayn cde org cn。 新药申报与审评技术 药品与包装材料相容性研究相关指导原则解读 试验结果的评估 马玉楠， 马磊， 蒋煜 ( 国家食品药品监督管理总局药品审评中心， 北京 100038) 摘要本文重点对药品与包装材料相容性研究过程如何进行试验结果的评估进行解读。主要介绍 了研究过程的 3 个评估阶段以及在相容性研究过程

2、进行试验结果安全性评估时涉及的 PDE， SCT， QT， AET 的概念， 同时结合实例对浸出物试验结果如何进行安全性评估进行了说明。 关键词 药品; 包装材料; 相容性研究; 试验结果评估 中图分类号 95 文献标志码 C 文章编号1003 3734( 2014) 08 0940 04 Interpretation of the guideline of compatibility study of pharmaceutical products and packaging materials the assessment of experimental data MA Yu- nan，

3、MA Lei， JIANG Yu ( Center for Drug Evaluation，China Food and Drug Administration，Beijing 100038，China) AbstractThis article is to explain in detail of the assessment of experimental data during compatibility study of pharmaceutical products and packaging materials Three phases in the evaluation proc

4、ess are introduced， together with the interpretation of the concepts of PDE，SCT，QT and AET Examples are also given to illustrate the safety assessment process Key words pharmaceutical products;packaging materials;compatibility study;assessment of experimen- tal results 直接接触药品的包装容器系统在药品的生产、 使 用中起到对活性

5、物质或制剂的保护作用， 另外其功能 性、 安全性、 相容性是对包装系统的基本要求。药品 与包装容器系统的相容性研究一直是药品监管当局 高度关注的问题， 为了科学规范和指导化学药品与包 装系统相容性研究工作， 确保药品安全， 国家食品药 品监督管理总局组织制定了 化学药品注射剂与塑料 包装材料相容性研究技术指导原则( 试行) ， 于 2012 年9 月27 日正式发布。其他相关的药品与不同包装 材料的相容性研究指导原则也将陆续出台。 在 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研 究技术指导原则( 试行) 中介绍了药品与包装材料 进行相容性研究的过程， 强调相容性研究主要是针 对包装材料对药品的影响进

6、行。相容性研究过程主 要分为如下 6 个步骤: 确定直接接触药品的包装 组件。 了解或分析包装组件材料的组成、 包装组 件与药品的接触方式与接触条件、 生产工艺过程。 分别对包装组件所采用的不同包装材料进行提 取试验， 对可提取物进行初步的风险评估并预测潜 在的浸出物。 进行制剂与包装容器系统的相互 作用研究， 包括迁移试验和吸附试验， 获得包装容器 系统对主辅料的吸附及在制剂中出现的浸出物信 息。 对制剂中的浸出物水平进行安全性评估。 对药品与所用包装材料的相容性进行总结， 得出 包装系统是否适用于药品的结论。 在这 6 个步骤中既涉及化学家的研究工作， 也 涉及到毒理学家的参与和研究。化学

7、家的研究任务 主要在建立科学的试验方法， 对可提取物、 浸出物进 行鉴定和准确的定量; 毒理学家的工作是对测定结 果进行安全性评估， 二者研究工作的结合才能对浸 出物可能对药品产生的影响， 尤其是安全性的影响 Chinese Journal of New Drugs 2014， 23( 8) 941 中国新药杂志 2014 年第 23 卷第 8 期 得出科学的答案， 最终获得包装系统是否适用于药 品的结论。 本文重点对相容性研究过程如何进行试验结果 的评估进行解读。 1药品与包装材料相容性研究过程分3 个评估阶段 对于选择的包装材料是否适合作为药品的包 装， 在药品整个的研发过程中要经历 3

8、个主要的评 估阶段: 第 1 阶段是对包装材料的筛选: 首先对将要确 定的直接接触药品的包装材料和组件了解和分析其 材料的组成。以包装材料是塑料材料为例， 应知道 其主要的添加剂， 特别是那些容易迁移的物质， 如抗 氧剂、 增塑剂、 催化剂、 引发剂、 着色剂等。确认包装 材料与药品的接触方式与接触条件。确认包装材料 和药品的生产工艺过程。 对拟采用的包装材料进行筛选和表征， 按照包 装材料的国家标准进行鉴别、 理化性质检查等。在 符合要求的前提下评估其适用性， 并分析可能的可 提取物和潜在的浸出物。 第 2 阶段是对包装系统的提取试验结果进行评 估: 提取研究是指采用适宜的溶剂， 在较剧烈(

9、 参考 药品制剂工艺) 的条件下， 对包装组件材料进行的 提取试验研究; 目的是通过提取试验研究获得的可 提取物信息， 分析汇总可提取物的种类及含量， 进行 必要的化合物归属和结构鉴定， 根据结构类型归属 进行相应的安全性研究分析， 确认其风险程度。 第 3 阶段是对浸出物检测结果的评估: 通过迁 移试验考察从包装材料中迁移并进入制剂中的物 质。这些浸出物的存在有可能对药品的安全性、 有 效性、 质量产生潜在的影响， 是我们最终判断包装系 统与药品相容性问题的主要依据。对浸出物检测结 果的评估过程是一个比较复杂的过程， 基于保证患 者安全的基础上要进行多方面的权衡， 以确定合理 的控制标准。

10、在这个阶段也会对吸附试验结果进行评估， 如 果包装系统对药品出现明显的吸附作用， 这个包装 不适用。 2涉及试验结果安全性评估的几个概念 在相容性研究过程进行试验结果安全性评估时 会涉及以下概念。 2 1人每日允许最大暴露量( permitted daily ex- posure，PDE) 指某一物质被允许摄入而不产生毒性的日平均 最大剂量， 某一具体物质的 PDE 值是由无毒性反应 剂量( NOEL) 、 体重调整系数、 种属之间差异的系 数、 个体差异、 短期接触急性毒性研究的可变系数等 推算出的。 在药物研发领域， ICH Q3( 4) ( 残留溶剂研究 指导原则) 采用了 PDE 值的

11、阈值方法。公式为: PDE = NOEL( mg kg 1 d1) BW( 体重 kg) F1 F2 F3 F4 F5 其中 F1 代表由物种差异推导的变异系数， 与体 表面积相关， 例如， 狗的 F1 系数值为 2， 小鼠为 12， 其他所有物种的 F1 值为 10。F2 代表个体间的差 异， 数值为 10。F3 表示毒性研究的周期系数。F4 为产生严重毒性、 非遗传致癌毒性或致畸性情况时 的系数， 与母体毒性相关的胎儿毒性的 F4 为 1， 与 母体毒性无关的致畸作用的 F4 为 10。在仅获得最 低无毒性反应剂量( LOEL) ， 且该水平与毒性存在 相关时， F5 等于 10。 在研究

12、中可以使用以下几个数据库获得化合物 的毒性数据: Chemical Carcinogenesis esearch Infor- mation System ( CCIS) ， Hazardous Substances Data Bank( HSDB) ， Integrated isk Information System( I- IS) ，High Production Volume Information System ( HPVIS) ， Toxicology Data Network National Library Levels( TOXNET) 。 研究者可参考目前可获得的已知化合物

13、数据库 的相关信息， 并结合所研究药品的给药途径、 用药周 期、 浸出物或可提取物化学结构等实际情况， 确定合 适的 PDE 阈值。 22安全性阈值( safety concern threshold， SCT) 当浸出物的水平低于这个值时， 其致癌和非致 癌的毒性作用及安全性影响可忽略不计。 SCT 的概念源自于毒理学关注阈值( TTC) 。 Kroes 等于 2004 年提出了毒理学 TTC 的概念， TTC 是指 “无论一个化学物质的毒性数据是否明确， 只 要低于这一阈值， 那么它对人体健康带来的风险就 可以忽略不计” ， 无需做进一步的致突变和/或致癌 性的界定。欧洲药品局( EMA)

14、 采用 TTC 方法控制 药品中遗传毒性杂质， 对大多数药品来说， 摄入遗 传毒性杂质 1 5 gd 1 被认为是可以接受的风 险， 对于药品来说， 基于药品的获益与活性相关的 化学毒性物质的风险相比， 一生中 10 5 患癌风险 是可以接受的， EMA 推荐的遗传毒性致癌物的 SCT 为 1 5 g d 1。 Chinese Journal of New Drugs 2014， 23( 8) 942 中国新药杂志 2014 年第 23 卷第 8 期 国际药用气雾剂联盟( International Pharmaceu- tical Aerosol Consortium， IPAC) 根据吸入

15、制剂的特 点， 对用于吸入制剂的包材浸出物推荐的 SCT 为 0. 15 g d 1。将这种风险控制在 106水平。 2 3界定阈值( qualification threshold， QT) 在这个阈值下如果浸出物是非致癌性物质， 则 无需进行安全性界定( 毒理学评估) ; 除非浸出物含 有可能存在致癌性或刺激性的化学警示结构。国际 药用气雾剂联盟( IPAC) 根据吸入制剂的特点， 对用 于吸入制剂不含警示结构的化合物推荐的 QT 值为 5 g d 1。 关于警示结构的化合物可采用 DEEK( hppts: / /www lhasalimited org/)或 Multicase ( hp

16、pts: / / www multicase com/) 等软件程序， 对潜在的遗传毒 性/致癌性、 刺激性、 致敏性化合物进行构效关系 ( SA) 评估确认。 2 4分析评价阈值( analytical evaluation thresh- old，AET) 根据 SCT、 用药剂量以及制剂包装特点等计算 每单个包装容器中特定的可提取物和/或浸出物含 量， 当一个特定的可提取物和/或浸出物水平达到或 超过这个量值时， 需要对这个可提取物/浸出物进行 结构确证和分析， 并需要与毒理学专家合作开始进 行安全性界定。 AET 需先确定 AET 估值， 再确定 AET 终值。 AET 估 值:先 由

17、 SCT 转 换 为 每 日 暴 露 量 ( g d 1) ， 再转换为产品单位剂量中的量， 例如， g/罐、 g/剂、 g/粒。这个值再转换为每克包装组 件中的量， 例如， g/g。此结果就是 AET 估值。 AET 终值: 对方法的不确定性进行评估， 由 AET 估值计算出 AET 终值。目前一般采用 2 种方 法， 一是使用与标准品比较的响应因子的方法， 二是 使用 50%AET 估值的方法确定。 所采用分析方法的灵敏度( 定量限) 应满足 AET 值可被定量测定的要求。 举例: 某药的每罐装量为 200 揿， 每日最大剂量为 8 揿。根据 SCT 计算 AET 的过程如下: AET 估

18、值 = ( 0 15 gd 1 8 揿d 1) 200 揿/罐 =3 75 g/罐 假设一个关键组件的重量是 5 g， 该组件的 AET 估值 =3 75 g/罐 5 g =0 75 g g 1 根据该分析方法的不确定度将 AET 估值转换 为 AET 终值， AET 终值 = 50% 0 75 gg 1 = 0. 375 g g 1 AET 估值将 SCT 直接转换为与特定制剂相关 的分析阈值， 而 AET 终值则包含了对浸出物/可提 取物分析方法的不确定度的评估。 3如何对浸出物检测结果进行安全性评估 在相容性研究过程中对浸出物试验结果进行安 全性评估是一项非常重要的工作， 为包装容器系统

19、 是否可以采用的一个关键环节。评估过程包括下列 环节: 3 1PDE 方法 可通过前面介绍的文献及毒性数据库查询相关 浸出物的毒性资料， 按照公式换算成 PDE; 在评估 浸出物是否存在安全性风险时， 即根据测定的浸出 物水平计算实际的每日暴露量与毒理学评估中得到 的 PDE 进行比较， 做出包装系统是否与药品具有相 容性的结论。 3 2SCT 或 QT 方法 如果文献及毒性数据库无相关浸出物的毒性资 料， 也未采用相应的浸出物进行安全性研究， 则可依 据 SCT， 评估浸出物是否存在安全性风险。 3 2 1浸出物的每日总摄入量SCT一般无需 做进一步研究， 可以确认其安全性。 但如果浸出物是

20、一个毒性特强的物质， 如亚硝 胺类( N- nitrosamine) 、 多环芳烃( PAHs 或 PNAs) 或 2- 巯基苯并噻唑( 2- mercaptobenzothiozole) 等， 就需 要根据具体情况制定一个更低的可接受限度。 3 2 2浸出物的每日总摄入量 SCT 但 QT选 择降低浸出物的水平至SCT 或确认检测到的浸出 物不含警示结构。 3 2 3浸出物的每日总摄入量 QT选择降低浸 出物至QT 或进行浸出物的界定。 3 3对浸出物进行界定 浸出物的界定是一个评价其安全性的过程。一 般情况下， 当浸出物的含量超过安全性关注阈值 ( SCT， 0 15 g d 1) 和安全

21、性界定阈值( QT， 5 g d 1) 时， 就需要启动安全性界定程序， 界定过程需 结合相关的安全性阈值和浸出物的每日总摄入量 ( TDI) 来确认其安全性。浸出物的 TDI 是基于药物 每日最大剂量的情况来确定的。 浸出物的界定过程中要考虑适应症人群、 浸出 物的 TDI 和给药周期等因素的影响， 可以通过两种 方式对浸出物的安全性进行确认: 风险评估: 进 Chinese Journal of New Drugs 2014， 23( 8) 943 中国新药杂志 2014 年第 23 卷第 8 期 行构效关系( SA) 分析和文献资料的检索。 安 全性研究: 根据需要进行遗传毒性: 如细菌

22、点突变试 验加哺乳动物细胞染色体畸变试验; 一般毒性和其 他的特殊安全性研究: 如需进行一般毒理学研究， 应 设计一项或多项试验， 进行已界定材料和未界定材 料的对照研究， 试验周期应根据已有的相关信息确 定， 选择的试验动物应当有相应的敏感性。特殊情 况下， 对单剂量药物进行单次给药的安全性研究也 是可行的， 但一般研究周期为 14 90 d。无论采取 哪种方式， 在基于科学推导、 药物剂量和安全性风险 程度等情况下， 都有可能得出一个更高或者更低的 界定阈值。 原则上对于超过 AET 的浸出物都应该确认其 化学结构， 进而明确其安全限度。当浸出物的含量 非常低时， 可能会很难得到它的确切结

23、构用来进行 SA 分析， 但仍有可能排除那些最不可能的结构， 或者说确定其最接近的结构及结构类型， 此时， 浸出 物的安全性可以针对其结构类型特征来进行评估。 3 4对试验结果进行安全性评估举例 3 4 1癸二酸二( 2- 乙基) 己酯( Chemical Abstract Service CAS#122- 62- 3) 这是一种在多种塑料 制品中广泛使用的塑化剂， 作为吸入制剂容器密封 系统组件， 该化合物为潜在的浸出物。 与该化合物最相关的毒理学研究是已发表的大 鼠长期口服试验中观察到的 NOEL 为 200 mg kg 1。 在考虑物种差异以及将口服数据转换为吸入途径的 因素后， 使用了

24、 1 000 倍的安全系数进行换算， 推导 出该剂量相当于人体可接受的吸入暴露量为 0 2 mg kg 1 d1。拟定的产品质量标准中确定控制限 度为 9 1 gd 1， 对于一个 50 kg 的人为 182 ng kg 1 d1。 比较人体可接受的吸入暴露量 02 mg kg 1 d1 和拟定的标准限度 182 ng kg 1 d1， 可以确认设定 的标准限度其安全空间超过了 1 000 倍， 可以认可。 3 4 24- 甲苯磺酰胺( 或对甲苯磺酰胺; CAS #70- 55- 3) 这也是一种在多种塑料制品和树脂中广泛 使用的塑化剂。拟定的产品质量标准中规定控制限 度为 60 gd 1，

25、对于一个 50 kg 的人为 1 200 ng kg 1 d1。在此例中， 申请人没有对拟定的质量 标准提供支持性数据， 而文献资料显示只有动物急 性毒性数据可用。在这种情况下， 如果确认本品没 有警示结构， 则应该将该化合物的质控标准限度降 低至界定阈值 QT 5 g d 1的水平， 或提供足够的毒 理学数据。 4结语 综上， 本文对国家食品药品监督管理局组织制 定了 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究 技术指导原则( 试行) 及后续相关的指导原则中有 关试验结果评估项进行了解读， 供相关人员在药品 与包装容器系统进行相容性研究时参考。应该说明 的一点， 药品研发及生产企业在进行试验结果

26、的评 估时， 可以采用 QT 的概念， 这是原指导原则中没有 的内容。同时希望从事这项研究的化学家积极与毒 理学家沟通协作， 提供试验结果的安全性依据。 为了保证上市药品的质量， 我们必须充分重视 包装系统在药品安全中的作用及意义， 在新药申报 资料中需对包装系统的选择过程， 试验结果的评估 过程有充分的展现。同时我们也看到在中国药品与 包装材料的相容性研究尚处于起步阶段， 还存在着 许多认识上的盲点和实际困难， 尤其是浸出物对药 品可能产生的影响的评估涉及许多研究领域， 需要 大家共同努力， 其最终目标是要保证上市药品的安 全、 有效、 质量可控。 参考文献 1国家食品药品监督管理局关于印发

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