替考拉宁临床应用剂量研究进展

1、,替考拉宁临床应用剂量研究进展,内容概要,01,03,05,02,04,前言,替考拉宁的药学特性及临床应用现状,替考拉宁足剂量治疗方案的重要性,替考拉宁在各类感染的剂量推荐方案,替考拉宁推荐剂量汇总,前言疾病现状,金黄色葡萄球菌为社区及医院感染的重要病原菌 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现和不断增多给抗感染治疗带来了极大挑战 MRSA所致感染治疗困难、预后差，发病率和病死率持续居高不下 20052014年中国CHINET细菌耐药监测项目显示，我国大型教学医院中MRSA占所有金黄色葡萄球菌分离株的45%69%1,1、胡付品,等. 2014年CHINET中国细菌耐药性监测. 中国感染与

2、化疗杂志. ,():401-410,前言主要治疗药物,替考拉宁属糖肽类： 是我国临床常用的重要抗革兰阳性菌感染药物 广泛用于治疗耐药革兰阳性菌所致各类感染 临床应用多年，对MRSA仍保持高度抗菌活性 全球范围内仅个别菌株确诊耐药，中国大陆及港澳台地区尚未发现耐药菌株,前言攥写背景,影响我国替考拉宁临床疗效的3大因素： 我国替考拉宁说明书（2014年8月21日修改）1推荐剂量与国外推荐剂量有差距2 临床医生通常忽略负荷剂量的使用 说明书的更新往往落后于临床实践 本讲题目的： 国内相关领域的专家参考国内外文献，为临床提供正确、恰当的替考拉宁给药方案和剂量应用依据,1、他格适说明书，2014 2、卢

3、克鹏,等. 中国医院药学杂志. 2014,34(11):952-956.,内容概要,01,03,05,02,04,前言,替考拉宁的药学特性及临床应用现状,替考拉宁足剂量治疗方案的重要性,替考拉宁在各类感染的剂量推荐方案,替考拉宁推荐剂量汇总,替考拉宁的药学特性及临床应用现状,替考拉宁的药效学 替考拉宁的药动学 替考拉宁的PK/PD特性 替考拉宁的适应证 替考拉宁处方资料推荐剂量以及目前临床常用剂量方案 替考拉宁产品说明书对比表 对临床适用的替考拉宁剂量的探索和思考,替考拉宁的药效学,替考拉宁对多种革兰阳性菌具有高度抗菌活性，对大多数金黄色葡萄球菌的抗菌作用与万古霉素相仿或略1； 对临床分离出的

4、金黄色葡萄球菌，替考拉宁体外最低抑菌浓度（MIC）为1mg/L，MIC50为1mg/L，MIC90为2mg/L2,1、杨英为. 海南医学，2005,16（1）：142-153. 2、Tascini C,Flammini S,Leonildi A,et al. J Chemother2012 A;24(4):187-90. 3、 Leclercq R, Canton R，Brown D. F. J，et al. Clin Microbiol Infect 2013; 19: 141160,替考拉宁的药动学,替考拉宁口服不吸收 肌注后的生物利用度为94% 蛋白结合率为90%-95%，绝大部分以原型

5、经肾脏排出 消除半衰期长达47100小时 肾功能不全者其消除半衰期进一步延长，与万古霉素相同 血透和腹透均不能清除本品 替考拉宁组织扩散： 在稳态期时，明显的分布量变化为0.6-1.2 l/kg。注射放射标记替考拉宁后，分布很迅速地在组织（尤其是皮肤和骨）起作用，随后在肾、支气管、肺和肾上腺达到很高的浓度 替考拉宁似乎可以进入白细胞及提高其抗菌活性 替考拉宁不进入红细胞、脑脊液和脂肪,他格适说明书，2014,替考拉宁的PK/PD特性,糖肽类药物的杀菌曲线为相对缓慢的时间依赖型，并具有明显的抗生素后效应(post antibiotic effect，PAE) 1 24 小时AUC与MIC的比值（

6、AUC24/MIC值）是与疗效密切相关的PK/PD参数1 综合当前研究结果，使用替考拉宁时为了获得良好的临床疗效，应该使AUC/MIC值400，而AUC与给药剂量和血药谷浓度呈线性关系2,注：药动学/药效学（PK/PD）参数指标能反映各种抗菌药物的抗菌作用,1、卢克鹏,等. 中国医院药学杂志. 2014,34(11):952-956. 2、Byung-Jin Ahn, et al. Yonsei Med J. 2011, 52(4):616-623,替考拉宁的适用范围,替考拉宁主要适用于：,敏感菌所致的下呼吸道感染、泌尿道感染，血流感染、感染性心内膜炎、透析相关性腹膜炎、中性粒细胞减少伴发热、

7、骨和关节感染、皮肤软组织感染等,预防手术部位感染，仅限于MRSA感染高发病区的MRSA感染高危患者,他格适说明书，2014,替考拉宁处方资料推荐剂量以及目前临床常用剂量方案,中国替考拉宁药品说明书推荐使用方法：,他格适说明书，2014,替考拉宁产品说明书对比表,1.他格适说明书,2014 2.台湾他格适说明书 3.12 September 2013. EMA/319080/2013 Rev.1. EMEA/H/A-30/1301,研究证明,临床现状,探索思考,普遍存在缺乏起始负荷剂量或起始负荷剂量及维持剂量偏低的现象,在替考拉宁的应用过程中，当谷浓度达到药物的最低有效浓度时，临床有效率、细菌清

8、除率会显著提高,临床现行的参照中国说明书给予的负荷剂量和维持剂量用药方案难以获得满意的临床疗效 早期给予足够负荷剂量对于其抗感染治疗是不可缺少的，对治疗效果有重要影响,常使替考拉宁血药浓度不达标，影响临床疗效,对临床适用的替考拉宁剂量的探索和思考,内容概要,01,03,05,02,04,前言,替考拉宁的药学特性及临床应用现状,替考拉宁足剂量治疗方案的重要性,替考拉宁在各类感染的剂量推荐方案,替考拉宁推荐剂量汇总,替考拉宁足剂量治疗方案的重要性,血药谷浓度是调整替考拉宁起始负荷剂量的重要指标 替考拉宁起始负荷剂量的重要性和临床意义1 替考拉宁6mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3

9、次的起始负荷剂量有助于多数患者达到有效谷浓度 替考拉宁更高的起始负荷剂量(12mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次)，可快速达到稳态血药浓度，并可提高血药谷浓度 采用替考拉宁个体化的起始负荷剂量能够提高达到理想谷浓度的比例 替考拉宁起始负荷剂量方案同样适用于特殊患者，如新生儿、儿童、老年人和肾功能不全患者，甚至血液透析患者,1、Federico Pea,et al. International Journal of Antimicrobial Agents 27 (2006) 344350,血药谷浓度是调整替考拉宁起始负荷剂量的重要指标,血药浓度水平可间接地作为感染部位药物浓

10、度的指标 替考拉宁抗菌作用的强弱与细胞外液中的药物浓度呈正比 细胞外液药物浓度又与血药浓度呈平行关系 根据血药浓度调整给药剂量及给药间隔时间，确保有效性和安全性 近年来，国际上所有的指南和共识均建议1： 替考拉宁谷浓度应保持在10mg/L以上； 对于MRSA引起的复杂及重症感染（如血流感染、重症肺炎及感染性心内膜炎等），建议将替考拉宁血药谷浓度维持在20mg/L或更高，因为剂量不足易导致治疗失败率升高； 更高的替考拉宁血药谷浓度可显著改善预后,1、Federico Pea, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, 9719

11、75.,替考拉宁起始负荷剂量的重要性和临床意义,替考拉宁具有血浆蛋白结合率较高、游离浓度低的特点： 能够确保治疗MRSA感染早期疗效的替考拉宁最佳剂量是谷浓度 10mg/L 血流感染患者中，替考拉宁谷浓度10mg/L时临床痊愈率达90%以上，而谷浓度5mg/L的临床痊愈率不足30% 起始负荷剂量（6mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次）能使多数患者达到治疗相关谷浓度(10mg/L)，较高的负荷剂量（12mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次）可以快速达到稳态血药浓度，避免延误治疗。 对于某些患者，如新生儿和儿童革兰阳性菌感染、严重脓毒症、骨和关节感染、感染性心

12、内膜炎等，可能需要更高的负荷剂量,1、Pea F, Brollo L, Viale P et al. J Antimicrob Chemother. 2003 Apr; 51(4): 941-5. 2、Wilson AP. Clin Pharmacokinet. 2000 Sep; 39 (3): 167-83. 3、Wang JT, Liao HI, Wu Lin FL et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012 May;110 (5): 416-20. 4、Pea F, Viale P, Candoni A et al. ClinPharmacoki

13、net. 2004;43(6):405-15. 5、Niwa T, Imanishi Y, Ohmori T et al. Int J Antimicrob Agents. 2010 May;35 (5): 507-10. Epub 2010 Feb 24. 6、Sunakawa K, Nonoyama M, Fujii R et al. Jpn J Antibiot. 2002 Oct; 55 (5): 656-77. 7、Wolter K, Claus M, Wagner K, et al. Clin Nephrol 1994; 42: 389-97.,替考拉宁6mg/kg 1次/12小时

14、 静脉滴注 或 肌内注射3次起始负荷剂量有助于多数患者达到有效谷浓度临床研究,Pea F 等对202例MRSA感染的重症患者进行回顾性分析研究发现，予以起始负荷剂量的患者用药后第2，3，4天的血药谷浓度分别为6.47mg/L，10.80mg/L和11.22mg/L，明显高于未予以起始负荷剂量的患者（第2天, 4.24mg/L, P=0.001；第3天, 6.11mg/L，P0.001；第4天，8.66mg/L, P=0.022） 同时多因素分析显示，仅剂量和体重与第2天和第3天血药谷浓度密切相关,起始负荷剂量：平均剂量5.84 mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 3次; 未予以起始负荷剂量：

15、平均剂量4.67mg/kg 1次/日,Pea F, Brollo L, Viale P et al. J Antimicrob Chemother. 2003 Apr; 51(4): 941-5.,替考拉宁6mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次的起始负荷剂量有助于多数患者达到有效谷浓度,Pea F, Brollo L, Viale P et al. J Antimicrob Chemother. 2003 Apr; 51(4): 941-5.,对于多数患者，替考拉宁标准剂量方案（起始负荷剂量6mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3次，维持剂量6mg/kg 1次/日 静脉滴注）

16、能达到有效血药浓度(10mg/L) 替考拉宁谷浓度 10mg/L适用于绝大多数严重感染 而对于感染性心内膜炎和骨或假体感染，谷浓度应达到15-20mg/L或更高,替考拉宁更高的起始负荷剂量(12mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次)，可快速达到稳态血药浓度，并可提高血药谷浓度临床研究（一）,Wang JT 等对替考拉宁两种起始负荷剂量治疗多重耐药革兰阳性菌感染的疗效进行比较 ，A组12例，B组11例 结果发现，治疗后第2天和第3天，高负荷剂量组（12mg/kg）患者达到理想谷浓度（10mg/L）的比例为90%和100%，而低负荷剂量组（6mg/kg）仅18.2%和16.7%（

17、P0.001）,A组：替考拉宁剂量方案为6mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以6mg/kg 1次/日 静脉滴注 ; B组：替考拉宁剂量方案为12mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以6mg/kg 1次/日 静脉滴注,Wang JT, Liao HI, Wu Lin FL et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012 May;110 (5): 416-20.,替考拉宁更高的起始负荷剂量(12mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次)，可快速达到稳态血药浓度，并可提高血药谷浓度临床研究（三）,Mimoz O等进行了一项前瞻性研究

18、，观察对更高负荷剂量替考拉宁（12mg/kg），在呼吸机相关肺炎患者体内的血药浓度和肺泡上皮细胞衬液浓度 13例VAP患者给予替考拉宁12mg/kg 静脉滴注，1次/12小时，d1-2，随后12mg/kg 1次/日 静脉滴注 发现给药后第4-6天，替考拉宁血药谷浓度为15.9 mg/L，游离血药谷浓度为3.7 mg/L，肺泡上皮衬液中药物浓度为4.9 mg/L 对于VAP重症患者，高负荷剂量替考拉宁是必须的，有利于确保达到治疗相关血与肺组织浓度,Mimoz O, Rolland D, Marchand S et al. Intensive Care Med (2006)32: 775-779.

19、,替考拉宁起始负荷剂量方案同样适用于特殊患者新生儿、儿童,Sunakawa K等对替考拉宁治疗新生儿和儿童MRSA脓毒血症的药动学、疗效及安全性进行评估 研究共纳入17例患儿（包括9例新生儿），给药方案为负荷剂量10mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以10mg/kg 1次/日 静脉滴注，新生儿患者的剂量方案为负荷剂量16mg/kg 1次/日 静脉滴注，继以8mg/kg 1次/日 静脉滴注 研究显示，治疗后第3，4，7天，新生儿平均血药谷浓度分别为15.2，14.7和17.8mg/kg，新生儿外儿童平均血药谷浓度分别达到12.5，12.2和13.1 mg/L,对于新生儿和儿童，必须给予

20、恰当的起始负荷剂量（根据体重计算）以确保维持有效的治疗药物浓度,Sunakawa K, Nonoyama M, Fujii R et al. Jpn J Antibiot. 2002 Oct; 55 (5): 656-77.,替考拉宁起始负荷剂量方案同样适用于特殊患者老年人和肾功能不全患者,Rosina R等在老年伴轻度肾功能不全患者中进行了替考拉宁的血药谷浓度研究 替考拉宁剂量方案为6mg/kg 1次/日 静脉滴注 d1，继以3mg/kg 1次/日 静脉滴注，给药后14天，血药谷浓度为9.4mg/L；而替考拉宁剂量方案为6mg/kg 1次/日 静脉滴注 连用四天，继以3mg/kg 1次/日

21、静脉滴注，给药后3天，血药谷浓度即可达标,Rosina R, Villa G, Danese A et al. J Anti Chem (1998) 21, Suppl. A, 39-45.,替考拉宁起始负荷剂量方案同样适用于特殊患者血液透析患者,Wolter K 等对替考拉宁在血液透析患者中的药动学和剂量方案进行研究，9例血透患者和7例因急性肾衰竭进行持续静脉-静脉血透（CVVHD）的患者，给予800mg起始负荷剂量，接着根据血药谷浓度调整维持剂量（400mg）的给药间隔时间 结果发现，治疗后第5天，上述长期血透患者的血药谷浓度为7.1mg/L。因此建议，对于长期血透和CVVHD患者，替考拉

22、宁起始负荷剂量也应达到800mg,Wolter K, Claus M, Wagner K, et al. Clin Nephrol 1994; 42: 389-97.,内容概要,01,03,05,02,04,前言,替考拉宁的药学特性及临床应用现状,替考拉宁足剂量治疗方案的重要性,替考拉宁在各类感染的剂量推荐方案,替考拉宁推荐剂量汇总,替考拉宁在各类感染中的应用,下呼吸道感染 血流感染和感染性心内膜炎 复杂性皮肤和软组织感染 骨和关节感染 泌尿系统感染 艰难梭菌感染（CDI） 预防手术部位感染 中性粒细胞缺乏伴发热 特殊人群的应用,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节

23、,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,下呼吸道感染临床研究（一）,Sato M等对替考拉宁治疗MRSA肺炎的剂量和疗效进行研究。共纳入48例患者。替考拉宁剂量方案为200或400mg 1次/12小时 静脉滴注 d1， 此后200或400mg 1次/日 静脉滴注 结果显示，45.8%患者获得治愈，29.2%患者获得改善，平均血药谷浓度分别为7.94.7 mg/L和8.24.7mg/L，第1-3天平均剂量则分别为359.4mg和337.8mg；其中预后不良的患者平均血药谷浓度仅6.53.0mg/L，第1-3天平均剂量仅297mg,Sato M, Ch

24、ida K, Suda T et al. J Infect Chemother.2006.Aug;12(4):185-9.,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,研究提示，替考拉宁第1-3天平均剂量266.7mg（第1天400mg负荷剂量，第2，3天200mg维持剂量）显然不能达到有效治疗谷浓度，而第1-3天平均剂量533.3mg（第1天800mg负荷剂量，第2，3天400mg维持剂量）能确保MRSA肺炎患者谷浓度10mg/L，且预后更佳,下呼吸道感染临床研究（二）,Cepeda J

25、A等进行了一项随机、双盲、多中心临床研究，用于比较利奈唑胺和替考拉宁治疗严重革兰阳性菌感染的疗效。 入选病例包括50例下呼吸道感染或肺炎患者，替考拉宁剂量方案为400mg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以400mg 1次/日 静脉滴注，利奈唑胺为600mg 1次/12小时 静脉滴注 研究发现，替考拉宁起始负荷剂量方案治疗下呼吸道感染或肺部感染的临床有效率和细菌清除率分别为82.8%（24/29）和68.2%（15/22），利奈唑胺治疗下呼吸道感染或肺部感染的临床有效率和细菌清除率分别为83.3%(15/18)和83.3%（10/12），二者的临床有效率和细菌清除率相似（P=1.00和P=0.

26、44）,Cepeda JA, Whitehouse T, Cooper B et al. J Anti Chem (2004) 53,345-355.,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,下呼吸道感染剂量推荐,推荐剂量方案: 替考拉宁6-12mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以6-12mg/kg 1次/日 静脉滴注，疗程14-21天; 对于VAP, 建议负荷剂量为812mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3次，维持剂量8-12mg/kg 1次/日 静脉滴注,Cepeda

27、JA, Whitehouse T, Cooper B et al. J Anti Chem (2004) 53,345-355.,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,肺炎剂量推荐,2013 台湾MRSA感染指南推荐：,Journal of Microbiology, Immunology and Infection (2013) 46, 147-150.,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞

28、缺乏伴发热,特殊人群,成人剂量： 替考拉宁 6-12 mg/kg，1次/12小时，静脉滴注3次 继以6-12 mg/kg，1次/日,儿童剂量： 替考拉宁 10mg/kg，1次/12小时，静脉滴注3次 继以6-10mg/kg，1次/日,血流感染和感染性心内膜炎疾病特点,血流感染的定义： 非复杂性血流感染定义为细菌血培养阳性,并符合如下条件: 可排除心内膜炎 无植入假体 起始治疗2 4d后血培养转阴;起始有效治疗72h内发热得到控制 无迁徙病灶 复杂性血流感染定义： 细菌血培养阳性,不符合上述非复杂性血流感染的标准 血流感染和感染性心内膜炎病死率达到20%30% 糖肽类药物是MRSA所致感染性心内

29、膜炎标准治疗药物之一,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,2014年抗生素治疗指南 ,血流感染和感染性心内膜炎临床研究,Cepeda JA等比较利奈唑胺和替考拉宁治疗严重革兰阳性菌感染的疗效，其中包括59例革兰阳性菌血流感染。替考拉宁剂量方案为400mg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以400mg 1次/日 静脉滴注，利奈唑胺为600mg 1次/12小时 静脉滴注 结果显示，替考拉宁组临床有效率和细菌清除率分别为81.3%（26/32）和63%（17/27），利奈唑胺组临床有效率

30、和细菌清除率分别为81.8%(18/22)和78.9%（15/19），二者的临床有效率和细菌清除率相似（P=1.00和P=0.34）,Cepeda JA, Whitehouse T, Cooper B et al. J Anti Chem (2004) 53,345-355. Wilson AP, Gaya H. J Antimicrob Chemother. 1996 Sep; 38 (3): 507-21.,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,Wilson ARP等对经替考拉宁

31、治疗的101例感染性心内膜炎患者进行疗效分析，其中58例为自身瓣膜心内膜炎，46例为人工瓣膜心内膜炎。替考拉宁剂量方案为400mg 1次/12小时 静脉滴注3次，接着400mg 1次/日 静脉滴注，平均疗程28天，合并使用的其他抗菌药物为庆大霉素或利福平 主要致病菌为链球菌，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。治疗前80例患者存在发热，79%患者平均在治疗后第2天退热。50%患者因替考拉宁治疗有效而避免手术，总生存率为75%。多数不良反应轻微，肾功能损害仅见于5例患者,血流感染和感染性心内膜炎剂量推荐,Cepeda JA, Whitehouse T, Cooper B et al. J Anti C

32、hem (2004) 53,345-355. Wilson AP, Gaya H. J Antimicrob Chemother. 1996 Sep; 38 (3): 507-21.,推荐剂量方案： 替考拉宁6-12mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以6-12mg/kg 1次/日 静脉滴注，金黄色葡萄球菌心内膜炎患者的维持剂量应为12mg/kg 非复杂性血流感染疗程14天；复杂性血流感染与感染性心内膜炎疗程46周,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,骨和关节感染临床研究（

33、一）,LeFrock J 等对342例经替考拉宁治疗的革兰阳性菌骨髓炎或化脓性关节炎患者进行疗效和安全性评估 替考拉宁剂量方案为6-12mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3，继以6-12mg/kg 1次/日 静脉滴注，疗程4-6周。 最终可评价患者220例，结果显示，急性骨髓炎，慢性骨髓炎和化脓性关节炎患者中临床痊愈率分别为90%，88.6%和82.4%。 日平均治疗剂量6mg/kg的患者，治疗后第1周的血药谷浓度为10mg/L，而日平均治疗剂量为12mg/kg的患者，血药谷浓度达到20mg/L。 34.8%患者出现药物相关不良反应，59例患者中断治疗。发热，寒颤和皮疹是最常见的不良反应，但

34、多数轻微。,LeFrock J, Ristuccia A. J Infect Chemother. 1999 Mar;5(1): 32-39.,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,骨和关节感染临床研究（二）,美国骨和关节协作组对90例替考拉宁治疗骨和关节感染的疗效进行研究： 替考拉宁起始负荷剂量为12mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3次，维持剂量骨髓炎患者为6mg/kg 1次/日 静脉滴注，化脓性关节炎患者为12mg/kg 1次/日 静脉滴注 从骨髓中分离的致病菌主要为金黄色葡

35、萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌等，关节液中分离的病原菌主要为金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌 替考拉宁总有效率达91.8%（90/98），37例急性骨髓炎患者在治疗末获得痊愈/改善，随后的6个月随访期中痊愈率高达90%；30例慢性骨髓炎患者在治疗末获痊愈/改善，随后的6个月随访期中痊愈率达到88%；所有化脓性关节炎患者均痊愈，随后1个月随访观察中没有发现复发或治疗失败 不良反应轻微，且多数病例治疗未中停,LeFrock JL, Ristuccia AM, Ristuccia PA et al. Eur J Surg Suppl. 1992;(567):9-13.,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复

36、杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,骨和关节感染剂量推荐,骨和关节感染的疗程需46周或更长 推荐剂量方案： 替考拉宁12mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以6-12mg/kg 1次/日 静脉滴注， 化脓性关节炎： 疗程4周 急性骨髓炎：疗程6周或更长 慢性骨髓炎：疗程至外周血白细胞、C反应蛋白、降钙素原及血沉正常,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,LeFrock J, Ristuccia A.

37、J Infect Chemother. 1999 Mar;5(1): 32-39.,泌尿系统感染,导尿管相关尿路感染（CAUTI）有全身症状,并且尿液镜检白细胞增多时需全身应用抗菌药治疗。根据临床具体情况，经验治疗或目标治疗时均可选用包括替考拉宁在内的糖肽类药物 推荐剂量方案： 替考拉宁6mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以6mg/kg 1次/日 静脉滴注，疗程10-14天;,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,艰难梭菌感染（CDI）,替考拉宁治疗CDI的临床及细菌学疗效

38、与万古霉素相仿 Nelson等系统综述了成人艰难梭菌感染的抗菌药物治疗，比较了万古霉素（500mg 每日34次，口服，疗程10日）与替考拉宁（400mg 每日2次，口服，疗程10日）的疗效 结果显示细菌学疗效替考拉宁显著优于万古霉素（二项研究，110例患者，87% vs 62%；RR值1.43，p=0.002）。复发率万古霉素与替考拉宁相比无统计学差异（共110例患者；RR值0.44，p=0.15）,Nelson RL，et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Sep 7.,推荐剂量方案： 替考拉宁100-200mg 1次/12小时，口服，疗程7-14日。

39、,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,中性粒细胞缺乏伴发热用药指征,中性粒细胞缺乏伴发热患者应用抗革兰阳性菌药物的指征为以下之一： 血液动力学不稳定或有其他严重脓毒症证据 血培养检出革兰阳性菌，不必等待最终鉴定和敏感性检测结果； MRSA或PRSP定植 严重黏膜炎，尤其是应用氟喹诺酮类药物预防者； 影像学检查确认的肺炎 临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时发冷或寒颤和导管出入部位周围蜂窝织炎） 皮肤或软组织感染,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节

40、,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,中性粒细胞缺乏伴发热临床研究（一）,AhnBL等的研究对不同剂量方案替考拉宁在中性粒细胞减少伴发热患者的PK/PD进行了分析 结果： 替考拉宁400mg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以400mg 1次/日 静脉滴注剂量方案，给药后第1-3天，平均血药谷浓度10mg/L的患者比例仅36.2%，47%和55.4%，远低于80%的达标率； 替考拉宁800mg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以400mg 1次/日 静脉滴注剂量方案，给药后第1-3天，谷浓度达标率分别为90.2%，92.8%和86.1% 替考拉宁

41、400mg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以400mg 1次/日 静脉滴注剂量方案不足以有效治疗中性粒细胞缺乏患者金黄色葡萄球菌感染所致发热,Ahn BJ, Yim DS, Lee DG et al. Yonsei Med J (2011) 52(4):616-623.,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,中性粒细胞缺乏伴发热剂量推荐,Mimoz O, Rolland D, Marchand S et al. Intensive Care Med (2006)32: 775-77

42、9.,推荐剂量方案： 替考拉宁6-12 mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以6-12mg/kg 1次/日 静脉滴注，疗程10-14天,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,特殊人群的应用,肾功能不全患者 儿童和新生儿 老年患者,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,肾功能不全患者,肾功能不全的成人和老年人: 肾功能受损患者，前三天仍然按常规剂量，第四天开始根据血药

43、浓度的测定结果调节治疗用量 疗程第4天的用量： 轻度肾功能不全者：肌酐清除率在4060ml/min之间，本品剂量减半，方法是或按常规剂量，每隔一天一次；或剂量减半，每天一次 严重肾功能不全：肌酐清除率少于40ml/min，或血液透析者，本品剂量应为常规剂量的三分之一，或按常规剂量给药，每三天一次；或按常规剂量三分之一给药，每天一次。本品不能被血透清除,他格适说明书，2014,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,儿童和新生儿临床研究,Fanos V等对数项替考拉宁治疗新生儿革兰阳性菌

44、感染的临床研究进行回顾性分析，173名新生儿经替考拉宁（10-20mg/kg/d起始负荷剂量，继以8-10mg/kg维持剂量 静脉滴注或肌内注射）治疗，临床有效率和细菌清除率分别为80%100%和83%100%，不良反应少见 Debbaq R等对替考拉宁治疗儿童严重革兰阳性菌感染进行回顾性分析，166例革兰阳性菌感染儿童纳入最终评估，主要为骨关节炎和导管相关血流感染。金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌是主要致病菌。替考拉宁治疗后痊愈/改善率为93%，平均疗程为10天，不良反应发生率为6%,Fanos V, Kacet N, Mosconi G. Eur J Pediatr. 1997 Jun;156(6):