第十七章-合成抗菌药分析

1、第十七章 合成抗菌药物的分析,第一节 喹喏酮类药物的分析,一、化学结构与性质,4-喹诺酮,吡啶酮酸,【发展概况与分代】,分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类),萘啶酸,第一代喹诺酮类抗菌药,吡哌酸,第二代喹诺酮类抗菌药,第三代喹诺酮类抗菌药,氟喹诺酮类 6位引入氟原子，7 位引入哌嗪基,诺氟沙星,左氧氟沙星,1.酸

2、碱两性: 含有羧基和碱性氮原子，故显酸碱两性，易溶于酸和碱。,理化性质,3.旋光性：左氧氟沙星具有旋光性，氧氟沙星、环丙沙星等无旋光性。 4.分解反应：遇光照可分解，使用前后均应注意避光。,2.紫外吸收光谱特征,5.与金属离子络合反应: 极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物,3,4-位羧基和羰基,二、鉴别试验 1.与丙二酸的反应 喹诺酮类药物为叔胺化合物，与丙二酸在酸酐中共热时，有棕色、红色、紫色或蓝色呈现。,示例: ChP2010 诺氟沙星乳膏的鉴别 【鉴别】 取含量测定项下供试品溶液5ml，置水浴上蒸干，残渣中加丙二酸约50mg与酸酐1ml, 在水浴中加热约10分钟，溶液显红棕色。,

3、2、紫外-可见分光光度法 3、薄层色谱法 4、高效液相色谱法 5、 红外光谱法,三、特殊杂质检查,有关物质: 工艺杂质、降解产物 ChP2010检查喹诺酮类药物有关物质主要采用HPLC法,1.右氧氟沙星；2.左氧氟沙星,配合交换手性流动相法：手性配位体与金属离子生成配合物，与对映体发生交换，生成一对可逆的非对映体复合物。,左氧氟沙星光学杂质（右氧氟沙星）的检查,四、含量测定 非水溶液滴定法 紫外分光光度法 高效液相色谱法,（1）非水溶液滴定法 ChP2010吡哌酸的非水溶液滴定测定,【含量测定】取供试品约0.2g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mo

4、l/L)滴定至溶液显纯蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于30.33mg的C14H17N5O3。,（2）紫外分光光度法 ChP2010诺氟沙星乳膏含量的UV测定。,（3）高效液相色谱法 盐酸洛美沙星：戊烷磺酸钠离子对HPLC测定 左氧氟沙星：高氯酸钠离子对 HPLC测定,第二节 磺胺类药物分析,磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元 使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制.,(1)基本结构对氨基苯磺酰胺,芳伯氨基,磺酰胺基,一、化学结构与性质,极弱碱性,弱酸性,磺胺嘧啶（SD）,嘧啶环,磺胺甲噁唑（SMZ）,5-甲基异噁唑,(2) 理化性质,性状

5、本类药物多为白色或类白色结晶性 粉末。 在水中几乎不溶，溶于盐酸或氢氧化钠溶液，易溶于乙醇、丙酮。,（2）熔融变色,不同的磺胺类药物以直火加热熔融后，可呈现不同的颜色。 如磺胺可显紫蓝色，磺胺嘧啶显红棕色等。,3. 具有酸碱两性,碱性,酸性,pKa: 78,4. 芳伯胺基反应,重氮化-偶合反应 氧化反应,5. 磺酰氨基的反应,沉淀反应,6 . 苯环上的反应,卤代反应,含氮杂环 在酸性条件下，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应,7. 取代杂环的特性,1、金属离子的取代反应 与硫酸铜的成盐反应 活泼H,二、鉴别试验,2、重氮化偶合反应 芳伯氨基,-萘酚,3. 钠盐反应 4. 高效液相色谱法,5. 红外分

6、光光度法,一般杂质： 氯化物、炽灼残渣、重金属。 酸度 溶液的澄清度与颜色 特殊杂质,三、杂质检查,四、含量测定 高效液相色谱法 滴定法： 非水溶液滴定法、永停滴定法,高效液相色谱法 示例：ChP2010复方磺胺嘧啶片含量的HPLC测定 流动相：乙腈-0.3%醋酸铵（20:80）,ChP2010规定磺胺嘧啶钠、磺胺嘧啶锌、磺胺甲噁唑、磺胺多辛和磺胺醋酰钠等原料药和制剂、磺胺嘧啶原料药采用永停滴定法。,2. 永停滴定法（亚硝酸钠滴定法）,【含量测定】精密称定磺胺多辛约0.6g，置烧杯中，加水40ml与盐酸溶液(12)15ml，置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂-铂电极后，将滴定管

7、的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。,磺胺多辛,3. 非水溶液滴定法,磺胺异噁唑原料药及片剂,磺胺异噁唑片 【含量测定】取磺胺异噁唑片20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于磺胺异噁唑0.5g)，加二甲基甲酰胺40ml使溶解，加偶氮紫指示液 3 滴，用甲醇钠滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液恰显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml甲醇钠滴定液(0.1mol/L)相当于26.73mg的C11H13

8、N3O3S。,一、典型药物的结构 二、化学性质：酸碱两性、芳伯氨基反应、磺酰胺的反应 三、鉴别：硫酸铜（黄绿-紫）； 芳香第一胺（猩红） 四、含量测定：HPLC、非水溶液滴定法、永停滴定法,具有丙二酸呈色反应的药物是： 诺氟沙星 磺胺嘧啶 磺胺甲恶唑 司可巴比妥 盐酸氯丙嗪,下列含量测定方法,磺胺类药物未采用的是: 高效液相色谱法 溴酸钾法 永停滴定法 非水溶液滴定法 亚硝酸钠滴定法,亚硝酸钠滴定法测定磺胺甲恶唑含量时, ChP2010选用的指示剂或指示终点的方法是： 永停法 外指示剂法 内指示剂法 淀粉 碘化钾-淀粉,与硫酸铜生成草绿色沉淀的是 A、磺胺甲噁唑 B、磺胺嘧啶 C、甲氧苄啶 D

9、、磺胺异噁唑 E、磺胺醋酰钠,多选题： 磺胺类药物的鉴别方法有 A. Kober反应 B. 重氮化-偶合反应 C. 与硫酸铜的沉淀反应 D. Marquis反应 E. 茚三酮反应,喹诺酮类药物采用的鉴别方法有： 硫酸铜反应 红外分光光度法 高效液相色谱法 丙二酸反应 紫外分光光度法,多选题：,喹诺酮类药物的含量测定法有： A. 非水溶液滴定法 B. 紫外分光光度法 C. 高效液相色谱法 D. 荧光分光光度法 E. 配位滴定法,磺胺类药物的鉴别方法: 红外光谱法 烯丙基的反应 与硫酸铜的反应 三氯化铁反应 芳香第一胺反应,具有酸碱两性的药物有: 磺胺嘧啶 磺胺异恶唑 吡哌酸 依诺沙星 硫喷妥钠,盐酸左氧氟沙星胶囊含量测定:取装量差异项下的内容物,混匀,精密称定,(约相当于左氧氟沙星40mg),置100 ml容量瓶中，加0.1 mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液10ml，置100ml容量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取20 ml 注