第七章消化系统药物

1、第七章消化系统药物,第七章 消化系统药物,消化道解剖,3,第一节 抗溃疡药(anti-ulcer agents),胃溃疡的发病机理,1、胃酸分泌过多 2、胃黏膜抵抗力下降,抗溃疡药,4,胃溃疡的成因图,粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制,盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 粘膜的损伤,防御或保护性因子,攻击性因子,抗溃疡药,消化性溃疡治疗,抗消化性溃疡药主要通过减少致溃疡因素和增强胃粘 膜的保护而起作用。 一、抗酸药 二、抑制胃酸分泌药 H2受体阻断药 H-K-ATP酶抑制药 M胆碱受体阻断药 胃泌素受体阻断药 三、增强胃粘膜屏障功能药 前列腺素衍生物 硫糖铝 铋剂 萜烯类衍

2、生物：替普瑞酮 麦滋林 四、抗幽门螺旋杆菌药 抗菌药,6,一、抗酸药,传统的抗酸药: 碳酸氢钠、碳酸钙、 氧化镁、氢氧化铝,缺点：副作用较大 疗效不确切,常用抗酸药的比较,H2受体阻断药：西咪替丁、雷尼替丁 H-K-ATP酶抑制药： 奥美拉唑、兰索拉唑、潘多拉唑 M胆碱受体阻断药：哌仑西平、替仑西平 胃泌素受体阻断药：丙谷胺,二、抑制胃酸分泌药,Figure1 Physiology of acid secretion,10,胃酸分泌机制：,胃部的壁细胞底-边膜,组胺受体 （H2-R）,乙酰胆碱受体 （Ach-R）,胃泌素受体 （G-R）,第二信使cAMP或Ca2+增加,刺激向细胞内传递,激活胃

3、质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用,H+与 K+交换， H+从胞内泵向胃腔,HCl（胃酸的主要成份）,1、H2受体拮抗剂,2、抗胆碱能药物,4、质子泵抑制剂,与Cl+结合,介导,3、抗胃泌素药,（一）H2受体阻断药,作用与机制：通过阻断壁细胞上H2受体， 抑制胃酸分泌。 作用特点： 抑制胃酸分泌作用强且持久， 疗程短，效果好，不良反应少， 但突然停药会反跳。,12,H2受体拮抗剂的发展史,组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节,抗组胺药的作用 有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这类抗组胺药叫作H1受体拮抗剂) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促

4、进作用,抗溃疡药,13,H1受体和H2受体,人们猜想： 组胺受体存在两个亚型 H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关,抗溃疡药,14,组胺,不变部分,可变部分,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始 H2受体拮抗剂的研究工作。,抗溃疡药,15,histamine,200多,N -guanylhistamine,结构改造,burimamide,动态构效分析法,metiamide,组胺衍生物,抗溃疡药,16,histamine,burimamide,s,metiamide,动态构效分析法,组 胺：-1，4互变异构体（近80%） -阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲：-1，

5、4互变异构体最少 -阳离子（约40%）,1,4异构体占优势，阳离子仅占20%,Cimetidine的研究历程,18,cimetidine的成功,在治疗上: 改变传统用抗酸剂和手术对胃溃疡的治疗方法。 在商业上: 上市时20美元100粒，是药学史上第一个年销售额超过十亿美元的药物。,抗溃疡药,19,cimetidine是合理药物设计（Rational drug design）的产物。是在生理病理知识基础上提出相对合理的假说后进行的药物设计。,传统的筛选方法,抗溃疡药,20,H2受体拮抗剂的分类,1、咪唑类：西咪替丁 2、呋喃类：雷尼替丁 3、噻唑类：法莫替丁 4、哌啶甲苯类：罗沙替丁 5、吡啶类

6、：依可替丁,抗溃疡药,21,雷尼替丁,法莫替丁,抗溃疡药,22,H2受体拮抗剂的代表药物,西咪替丁（cimetidine）,甲氰咪胍,泰胃美,抗溃疡药,23,结构与命名,N-甲基N-2(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硫代乙基-N-氰基胍,N-cyano-N-methylN-2(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl thioethyl guanidine,1,2,3,4,5,1,2,N,N,N,抗溃疡药,24,理化性质,抗溃疡药,1.本品对湿、热稳定。在过量稀盐酸中可水解,2.本品与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物相区别,3.本品经灼热，放出硫化氢气体

7、，能使醋酸铅试纸显黑色。这是含硫化合物的鉴别反应,25,体内代谢,氧化反应,羟化反应,抗溃疡药,26,临床用途,本品用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、反流性食管炎、应激性溃疡等均有效。,抗溃疡药,27,近年来发现，cimetidine：,1、有广谱的抗病毒作用，可治疗皮肤 病，如荨麻疹、带状胞疹、过敏性紫 癜、 瘙庠症等；,2、可以阻断双氢睾丸酮受体，维持体内 性激素平衡，用于治疗前列腺增生；,3、可以增加免疫力，有抗肿瘤作用；,4、西咪替丁与谷维素合用，可以治疗早 期脱发。,抗溃疡药,28,副作用,与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用，

8、停药后可消失。,抗溃疡药,29,药物相互作用,可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性 延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等,抗溃疡药,30,盐酸雷尼替丁,（ranitidine hydrochloride ）,甲硝呋胍,呋喃硝胺,HCl,抗溃疡药,31,结构与命名,HCl,1,2,2,5,N-甲基N-25- (二甲氨基)甲基-2呋喃基 甲基硫代乙基-2-硝基1，1乙烯二胺盐酸盐,N-25-(dimethylamino)methyl-2furanylmethyl thinoethyl- N-methyl2-nitro1，1 ethenediamine hydrochl

9、oride,N,N,1,2,1,3,4,抗溃疡药,32,理化性质,硝基乙烯,氮酸,抗溃疡药,33,临床用途,ranitidine作用较cimetidine强58倍，且具有速效和长效的特点。临床上主要用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，反流性食管炎等。而且无抗雄性激素的副作用，药物相互作用也较小，上市后不久其销售量就超过了cimitidine，后来居上。,抗溃疡药,34,H2受体拮抗剂的结构特点,芳环部分,四原子链,平面型的 “脒脲基团”,抗溃疡药,35,胃酸分泌机制：,胃部的壁细胞底-边膜,组胺受体 （H2-R）,乙酰胆碱受体 （Ach-R）,胃泌素受体 （G-R）,第二信使cAMP或

10、Ca2+增加,刺激向细胞内传递,激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用,H+与 K+交换， H+从胞内泵向胃腔,HCl（胃酸的主要成份）,1、H2受体拮抗剂,2、抗胆碱能药物,4、质子泵抑制剂,与Cl+结合,介导,3、抗胃泌素药,36,质子泵抑制剂的作用特点,二、质子泵抑制剂,质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，可以抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够抑制各种原因引起的胃酸分泌。 因此，质子泵抑制剂是已知最强的抑制胃酸分泌的药物，抑酸效果明显优于H2受体拮抗剂，其专一性好，选择性高，副作用较小。,抗溃疡药,37,质子泵抑制剂的分类,可逆型,不可逆型,苯并咪唑类：奥美拉唑,稠杂环并咪唑类：

11、沙唯拉唑,取代咪唑类,尼古丁酰胺类,抗溃疡药,38,奥美拉唑(omeprazole),洛塞克、奥克、 Losec,抗溃疡药,39,omeprazole的发现,在早期抗病毒药物的筛选中发现吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药使用。,抗溃疡药,40,为了降低吡啶硫代乙酰胺的毒性，对其进行结构改造。早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物。,41,结构与命名,(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基） 甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,(R,S)-5-methoxy-2-(4-me

12、thoxy-3,5-dimethyl-2- pyridinyl)-methylsulfinyl-1H-benzimidazole,抗溃疡药,42,奥美拉唑的理化性质,S,O,R1,R2,抗溃疡药,硫上两个烃基不同时，硫有手性 亚砜具光学活性,43,研究发现，S异构体在体内不易被代谢，首过效应小，生物利用度高，作用时间较长，活性更好。恰逢2000年，奥美拉唑专利到期，其S异构体被命名为埃索美拉唑，于2000年和2001年分别在欧洲和美国上市。,抗溃疡药,44,弱酸性,弱碱性,抗溃疡药,45,结构特点,抗溃疡药,苯并咪唑环,联结的亚磺酰基,吡啶环,46,奥美拉唑的作用机制,活性代谢物,抗溃疡药,螺

13、环中间体,次磺酸,次磺酰胺,47,奥美拉唑的合成,3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲醇,5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑,抗溃疡药,48,临床用途,omeprazole可用于十二指肠溃疡的治疗，对cimetidine或ranitidine治疗无效的卓-艾综合症患者也有效。 一般认为，omeprazole比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。自1997年， omeprazole的销售额在世界抗溃疡药市场中超过了排名第一的ranitidine ，跃居首位。,抗溃疡药,49,副作用,由于omeprazole是不可逆质子泵抑制剂，长期使用，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。

14、长期处于这种状态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌。因此，这类药物在临床上不宜长期连续使用。,于是人们开始研究可逆型质子泵抑制剂，20世纪80年代以来，不断有这方面的报道，已有化合物进入三期临床，但至今只有瑞普拉生上市。,抗溃疡药,50,研究中的可逆的质子泵抑制剂,抗溃疡药,52,第二节 镇吐药(antiemtic),妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍。 发生食道贲门粘膜裂伤等并发症。,人体的一种本能,呕吐,-将食入胃内的有害物质排出，保护人体。,频繁、剧烈的呕吐,53,呕吐的对症治疗,某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗 妊娠 癌症病人的放射治疗 癌症病人的

15、药物治疗,止吐药,54,止吐药分类,1、抗组胺H1受体止吐药 2、抗乙酰胆碱受体止吐药 3、抗多巴胺受体止吐药 4、5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂,止吐药,55,组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体 在体内的分布广泛 生理作用较复杂 许多这些受体的药物兼有其它用途,5-HT3受体 或放射治疗引起的呕吐影响呕吐反射弧 主要分布在肠道 特别适用于对抗癌症病人因化学治疗,止吐药,56,一、 5-HT3受体拮抗剂,5-HT3受体拮抗剂的发展史,七十年代初，无意发现高剂量的甲氧氯普胺metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂

16、镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关 揭示了抗癌药物的致吐机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制,止吐药,57,先导化合物,以5-HT和metoclopramine为先导物 吲哚衍生物类 苯甲酰胺类,止吐药,58,5-羟色胺,5-羟色胺受体,5-HT具有多种生理功能 神经递质 自身活性物质 受体7种类型,止吐药,59,5-羟色胺,昂丹司琼,止吐药,60,昂丹司琼,咔唑酮的曼尼希碱,格拉司琼,托烷司琼,止吐药,61,氯波必利,达佐必利,阿立必利,西沙必利,西尼必利,甲氧氯普胺,止吐药,62,5-HT3受体拮抗剂的代表药物,止吐药,63,结构和命名,1,2,3,9-四氢-9-甲基-3

17、-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮,1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl-4H-carbazol-4-one,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,咔唑,4H-咔唑,1，2，3，9，-四氢-4H-咔唑,1,2,3,4,5,6,7,8,9,1,2,3,4,5,6,7,8,9,2,3-二氢-9-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基-4(1H)-咔唑酮,4(1H)-咔唑酮,止吐药,64,理化性质,3位为手性碳，R构异体活性大 临床上使用外消旋体。,止吐药,65

18、,合成路线,H,H,止吐药,66,体内代谢,90%以上在肝内代谢： -代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 -少量羟基化和去甲基化代谢物,止吐药,67,作用特点,强效 5-HT3受体拮抗剂 止吐剂量为metoclopramine有效剂量的1% 高选择性 对5-HT1、5-HT2、肾上腺素1、2、1、胆 碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用 无锥体外系的副作用，毒副作用极小,止吐药,68,临床用途,ondansetron可用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状，也可用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐。,止吐药,69,基本药效结构,止吐药,芳环、羰基和碱性中心是5-HT3受体拮抗剂的必要组

19、成部分,70,71,72,73,74,第三节 促胃33动力药(prokinetics),促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物 用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大都是常见病,促动力药,75,促动力药的分类,多巴胺D2受体拮抗剂:甲氧氯普胺,外周性多巴胺D2受体拮抗剂:多潘立酮,通过乙酰胆碱起作用:西沙必利,抗生素类:红霉素,促动力药,76,甲氧氯普胺,促动力药,Metoclopramied 胃复宁，灭吐灵 苯甲酰胺衍生物,77,结构与命名,N-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺,4-amino-5

20、-chloro-N-(2-diethylamino)ethyl-2-methoxy-benzamide,1,2,3,4,5,6,促动力药,78,理化性质,1、具有碱性：芳伯胺、叔胺 （1）重氮化-偶合反应，用于鉴别； （2）可用亚硝酸钠永停滴定法测定含量。 2、显色反应： metoclopramine + H2SO4 紫黑色 绿色荧光 碱化后 荧光消失,H2O,促动力药,79,合成路线,促动力药,80,临床用途,中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效,对反流病效果不佳,大剂量时用作止吐药。,促

21、动力药,81,西沙必利,促动力药,Cisapride 普瑞博思 preputsid,82,结构与命名,()顺式-4-氨基-5-氯- N-1-3-(4-氟苯氧基)丙基 -3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺,cis-4-amino-5-chloro- N-1-3-(4-fluorophenoxy)propyl -3-methoxy-4-piperidinyl-2-methoxybenzamide,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,促动力药,83,结构特点,- 苯甲酰胺的衍物生物 顺式异构体 哌啶环上的碳原子 （C-3，C-4）均有手性，有四个光学异构体，药用其顺式的两个外消旋体。,促

22、动力药,84,体内代谢,在胃肠道被迅速吸收 在肝脏里发生首过效应 代谢产物： 去烃基和氧化,促动力药,85,3-羟基或3-甲氧基4-哌啶酰胺衍生物,西沙必利的发展史,甲氧氯普胺,3-羟基-4，4-二甲氧基-N-苄基哌啶,3位氧代的哌啶衍生物,促动力药,初步的构效关系研究，从中选择了cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发。,86,西沙必利的作用机制,促动力药,cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。,87,促动力药,ci

23、sapride既不激活乙酰胆碱受体，也不抑制乙酰胆碱的降解。 cisapride不通过作用于目前人们熟知的受体 -多巴胺D2受体、 -、肾上腺素能受体 -5-HT2受体 -组胺H1和H2受体 -阿片受体,88,促动力药,在相当长的时间内，都不清楚cisapride的作用机制。新的研究显示，cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟色胺受体（5-HT4受体）而起作用。,89,临床应用,促动力药,cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。 -到1995年已由英国药典和欧洲药典收载，在世 界主要的国家都已上市。 -到1997年，

24、该品在世界最畅销的处方药中排名 25位，销售额为10.4亿美元。,90,副作用,促动力药,可导致罕见的、可危及生命的心室心律失常。 至2000年，已累计报道了疑由cisapride所致的严重心血管系统的副反应386例，其中125例死亡。 在2000年，美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定取消该品的上市许可，待进一步研究后再重新审查。 该品在我国于1998年上市，现药政部门已将此品限制在医院里使用，并将根据研究情况修改药品说明书。,91,西沙必利从上市到部分国家取消上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对药品的安全使用是不可缺少的。,促动力药,92,多潘立酮,促动力药,Domperidone 吗

25、丁啉 motilium,93,结构与命名,5-氯-1-1-3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基-4-哌啶-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮,5-Chloro-1-1-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol)propyl-4-piperidinyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one,2,1,3,4,5,6,7,1,3,2,4,1,2,3,2,1,3,1H-苯并咪唑,促动力药,94,作用特点,促动力药,本品为较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂。 可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空; 增加胃窦和十二

26、指肠运动，协调幽门的收缩; 也能增强食管的蠕动和食道下端括约肌的张力。,95,第四节 肝胆辅助治疗药物(Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases),肝胆辅助治疗药物,96,4.1 肝病辅助治疗药,肝胆辅助治疗药物,97,肝脏病变 病毒、细菌、原虫等病原体感染 因毒素、化学药物的损害 遗传基因缺陷所致代谢障碍 自身免疫抗体反应异常 导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变,肝胆辅助治疗药物,98,病毒性肝炎的发病率高，危害最大 治疗肝炎的药物的研究较为落后 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生。,肝胆辅助治疗药物,99,代表药物,肝胆辅助治疗药物,100,肝胆辅助治疗药物,发现 用现代药学方法 研究中药五味子 得到的治疗肝炎的药物,工程院士,101,肝胆辅助治疗药物,五味子,102,五味子的蜜丸和粉针,中医常用的滋补强壮药 在20世纪70年代初，发现 五味子蜜丸和粉剂 有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用 能改善患者的症状,肝胆辅助治疗药物,103,“五仁醇”,水煎剂无效 果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无效 “五仁醇”片剂上市 五味子仁的乙醇提取物制成 用于临床治疗慢性肝炎 确有降谷丙转氨酶的作用,肝胆辅助治疗药物,104