改善早时相分泌的临床价值.ppt

1、,直击餐后 更快更强更安全,-改善胰岛素早时相分泌的临床价值,05100,时间 (分钟),第一时相,第二时相,基础,葡萄糖刺激,生理性胰岛素分泌,第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义,抑制肝脏内源性葡萄糖产生 促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取 抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度 抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达,第一时相(早时相)胰岛素分泌消失的后果,餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖,动脉粥样硬化 的危险因素,急性高血糖和糖尿病并发症,急性高血糖 增加肾小球滤过率和肾血流 增加视网膜血流 降低

2、运动和感觉神经传导速度 损坏内皮介导的功能 激活蛋白激酶C (PKC) 诱导前凝固状态 增加粘附蛋白 诱导氧化应激,结论,急性高血糖可诱导内皮细胞功能紊乱 内皮细胞功能减退在糖尿病心血管并发症早期的发病机制中起着重要作用 在糖尿病病人，急性高血糖可能就是各种并发症的始动环节。,第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷的干预,速效胰岛素类似物：Lispro，Aspart 非磺脲类促泌剂：那格列奈，瑞格列奈 DPP-IV抑制剂：Vildagliptin 肠促胰岛素类似物：Exenatide,那格列奈是氨基酸衍生物，无磺脲 (SU)和氯茴苯酸基团,格列苯脲,氯茴苯酸,瑞格列奈,D-苯丙氨酸,甲磺丁脲,格列吡

3、嗪,格列美脲,H2N,HO,O,那格列奈,HO,O,H N,O,H N,O,S,O,O,O,O,OH,OH,O,O,H N,H N,H N,H N,O,CI,N,O,O,S,O,O,H N,H N,O,S,O,O,O,S,O,O,H N,H N,H N,H N,Dunning BE. Diabetes 1999;48(Suppl 1):446.,60 30 0 30 60 90 120 150 180 210,80 60 40 20 0 20,时间 (分钟),给药,对照,那格列奈,瑞格列奈,胰岛素变化(U/ml),那格列奈快速恢复早时相胰岛素分泌,雄性猕猴 那格列奈n=7 瑞格列奈n=7 对照

4、n=4,那格列奈改善胰岛素囊泡胞吐,KAWAI J, et al. Biochem J 2008; 412: 93-101.,药物治疗6周后，分离大鼠胰腺B细胞培养，以22mM葡萄糖刺激，在电镜下观察分泌囊泡与细胞膜附着情况。 Wistar大鼠，分泌囊泡附着在细胞膜上。 GK大鼠，附着在细胞膜上的囊泡明显减少。 那格列奈或胰岛素治疗可部分改善分泌囊泡附着情况。 格列本脲组无显著改善。,结果以均数标准误表示 *P0.01，vs. 赋型剂组 #P0.01，那格列奈组vs.格列本脲组 各组N=6,那格列奈保护胰岛B细胞形态,Wistar GK-赋形剂 GK-格列本脲,GK-那格列奈 GK-胰岛素,K

5、AWAI J, et al. Biochem J 2008; 412: 93-101.,那格列奈恢复I相，改善II相，不增加胰岛素的分泌总量,Uchino H, et al；Endocr J：47:639-41, 2000,Schmitz O, et al; Diabetes Care 25:342346, 2002,那格列奈不增加胰岛素总量，减轻细胞负荷,那格列奈120mg Tid 降低HbA1c疗效相当于阿卡波糖100mg Tid,阿卡波糖（n=119）,唐力（n=118）,在中国由解放军总医院、北京大学一附院、中日友好医院、上海中山医院和上海华山医院共同完成的随机双盲试验，共治疗12周，

6、常规剂量唐力（120mg）与 阿卡波糖(100mg)的疗效比较。,- 0.95,- 0.90,- 0.85,- 0.80,- 0.70,- 0.75,- 0.60,- 0.65,HbA1c的平均变化（）,- 0.90,- 0.83,120mg tid,100mg tid,Data on File.,P=0.0888,入组时7.8%,入组时7.7%,HbA1c7患者比例,E.standl, D, et al, Diabetes 2001,50:A 445,N=70 N=74,那格列奈降糖达标率优于阿卡波糖,38%,60%,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,那格列奈120

7、mgTID,阿卡波糖100mgTID,血糖水平 (mg/dl),140 130 120 110 100 90 80 70 60 50,那格列奈120 mg 瑞格列奈2 mg 安慰剂 SEM,0 1 2 3 4 5 6 7 8,给药时间（h）,Kalbag J, et al. Diabetes Care 2001; 24: 73-77: (Study W366),唐力快开快闭，减少下一餐前低血糖的发生,*血糖水平 3.3 mmol/l 伴有低血糖症状,病人数 2,204 293 769 436 事件数 85 53 8 4,Del Prato S, et al. Diabetes Care 200

8、3; 26(7): 2075-2080.,737 92 237 104 32 29 2 0,那格列奈低血糖发生率与安慰剂相似,4.5,7.1,0.2,0.2,0.2,0,0.9,0.8,0,2,4,6,8,所有病人,64岁病人,事件,/100,病人月,那格列奈,格列苯脲,安慰剂,二甲双胍,那格列奈独特的代谢途径,在肝脏中主要通过 CYP 2C9酶系统进行代谢,通过肾脏排泄, 16% 以原药排泄, 代谢产物的降糖效力比母体小3-6倍 .,那格列奈在肝硬化患者中药代与健康对照相似,Choudhury S, et al. J Clin Pharm 2000; 40:634-40,健康志愿者和活检证实

9、肝硬化(Child-Pugh分级511；活检显示肝脏纤维化伴结节再生)各8例,服药后时间(小时),那格列奈在中重度肾功能不全患者药代与健康对照相似,Devineni D,et al. Journal of Clinical Pharmacology.2003;43:163-170,在中度至严重肾功能不全（肌酐清除率15- 50ml/min/1.73m2）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比，其差别未达到具有临床意义的程度。,健康人群（n=10） 糖尿病肾病患者（n=10）,服药后时间（小时）,那格列奈胃肠道耐受性显著优于阿卡波糖,1.7%,17.8%,胃肠道不良反应发生率(%),P=0.0000,Data on File.,N=118 N=119,0,5,10,15,20,那格列奈120mgTID,阿卡波糖100mgTID,理想的餐时血糖控制剂那格列奈,快速恢复I相分泌，即时起效 疗效可靠，餐后血糖控制达标 安全性好，低血糖风险小，特别是对肝肾功能不全的患者 耐受性好，胃肠道反应少,唐