药物暴露量-效应关系研究指导原则

1、 药物暴露量-效应关系研究指导原则 目目 录录 .前言 .2 .暴露量-效应关系研究的重要作用.2 a. . 是药物研发过程中的关键性内容3 3b. 用于支持确定安全性和疗效的信息. .药物暴露量-效应关系研究需考虑的因素（剂量-浓度-效应关系和效应-时间关系）. 8 8 9 10 10 10 14 14 17 19 19 19 21 23 24 26 a. . 剂量-时间关系和浓度-时间关系 b. . 浓度-效应关系：2 种途径 .暴露量-效应关系研究的设计方法. a. . 群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较 b. . 暴露量-效应研究试验设计方法 . 药物暴露量和效应的测定指

2、标和内容. a测定全身暴露量. b. 测量效应. vi. 建立暴露量-效应关系模型. a. . 一般考虑 b. . 建立模型的策略 vii. 暴露量-效应研究报告的申报资料：. 参考文献 . 附录a：相关的规范指南. 附录b：pk-pd的儿童研究决策树的整合 . 药物暴露量药物暴露量-效应关系研究指导原则效应关系研究指导原则 .前言前言 本文件为研究性新药（ind）的申办者或提交新药申请（ndas）或生物制品许 可申请（blas）的申请人提供有关药物（包括治疗性生物制品）研发过程中的暴露 量-效应信息的运用方面的建议。本指南可以和国际协调会议（ich）e4 指导原则中 关于支持药品注册的暴露量

3、-效应信息，以及其他一些相关的指导原则一起加以考虑 （参见附录 a） 。 本规范指南叙述了（1）暴露量-效应关系研究在管理决策方面的应用； （2）对于 设计用于确证有效性信息的暴露量-效应试验研究的考虑重点； （3）暴露量-效应模型 建立过程中的前瞻性计划和数据分析的策略； （4）将药物暴露量-效应关系的评估整 合到药物研发的各个阶段中；以及（5）暴露量-效应关系研究报告的格式和内容。 本规范指南并未将暴露量-效应关系发挥重要作用的所有可能情况进行广泛的列 表，而是提供了一系列的范例旨在表明在什么情况下信息是有价值的。 sfda 的指南性文件，包括这一文件在内，并非是为了确立法律强制性的责任。

4、 相反，规范指南叙述了管理当局对于某个主题的现行思维，除非是引用某些特定的法 规或法令要求外，只应被当作建议加以考虑。在管理当局规范指南中所使用的应当一 词，意味着建议或推荐，而并非强制性要求。 .暴露量暴露量-效应关系研究的重要作用效应关系研究的重要作用 本部分描述了暴露量-效应相关关系在药品研发和药政决策中的可能用途。这些 描述不能概括所有的情况，而是为了更好理解暴露量-效应相关关系重要性。推荐申 办者参考其它的 ich 和 sfda 技术指导原则中讨论暴露量-效应相关关系的用途的内 容。 a. 是药物研发过程中的关键性内容是药物研发过程中的关键性内容 许多被认为对于治疗人类疾病具有潜在价

5、值的药物是基于对体外受体结合特性 和已知的动物药效学影响的了解而引入到药物研发过程中的。 除了描述药物在人体中 的耐受性和 pk 以外， 1 期和 2 期临床试验研究还可用于探索药物暴露 （剂量或浓度） 与效应（如，非临床生物标记物，潜在的有效替代终点，或短期临床效应）的相互关 系，以便于（1）将动物和人类的研究结果相关联； （2）为可能的药物作用机制提供 依据（概念确证） ； （3）为影响机制能够获得预期的短期的临床收益提供依据（进一 步概念确证） ； （4）为可能合理的用药剂量范围的应用设计初期的临床终点试验提供 依据。效应的强度和效应的持续时间对于给药剂量的选择，给药间期，和监测步骤，

6、甚至是决定开发哪种剂型（如，控制释放的制剂）都是非常重要的。暴露量-效应和 pk 数据还可用于决定由患者的内在和外在因素所致的给药剂量及给药方案的变化。 b. 用于支持确定安全性和疗效的信息用于支持确定安全性和疗效的信息 除了用于设计确证药物有效性的良好对照的试验研究的作用外， 根据试验设计和 研究终点，暴露量-效应试验还能够： 代表良好对照的临床试验研究，在某些情况下特别具有说服力，能够为药物有效 性提供实质性的证据（需要对临床终点或认可的替代终点加以研究） 。 在较好了解了作用机制的情况下，进一步为疗效提供证据（如，采用适当的良好 确立的生物标记物/替代物的影响作为研究终点） 。 当疗效已

7、经在某些背景下得到了确认，并且研究证实已确立的治疗背景与新背景 的 pk-pd 相关关系近似或不同时， 支持或者在某些情况下提供不同剂量， 给药方 案或剂型，或者药物在不同患者人群中应用获得批准的重要证据。 总之，无论研究的终点如何，暴露量-效应信息在疗效确立过程中所扮演的角色 越重要，则这些信息越有必要来自于充分和良好对照的试验研究。因此，我们推荐这 些关键性的研究（1）预先定义好试验假设/研究目标。 （2）采用适当的对照组。 （3） 采用随机化确保治疗组间的可比性且最大程度降低偏性。 （4）采用良好的和可信赖的 方法评估应答变量，以及采用其它技术以减少偏性。 相比而言，本文件中所考虑的一些

8、暴露量-效应试验研究包括了在考察健康志愿 者或患者的暴露模式与结果之间的关联时获得的非随机数据集的分析。 这些分析通常 为初步探索性的分析研究，但是连同其他临床试验数据一起，将能够提供更多对于暴 露量-效应相互关系的了解，这一点尤其适用于志愿者或患者不能随机分配至不同暴 露水平的情况，诸如比较不同人口学亚群的情况。 1. 为有效性和为有效性和/或安全性提供重要证据或安全性提供重要证据 剂量-效应研究是一种充分和良好对照的试验研究，能够提供临床疗效的重要依 据。量效试验是一类特殊的设计用于信息采集的试验，能够使研究者在不同剂量水平 对试验的收益和风险进行观察，并从而在进行剂量选择时能对收益和风险

9、加以权衡。 剂量效应研究有助于确保不会在治疗中过量给药（远超过达到疗效所需的剂量） ，以 避免出现某些非预期和未认知的剂量相关的毒性。例如，卡托普利是一种通常被良好 耐受的药物，可引起剂量和浓度相关的粒细胞缺乏症。较早已经认识到，每日给药剂 量超过 75-150mg 是不必要的，并且肾功能不全可能导致实质性的蓄积。这些知识有 可能避免了绝大多数粒细胞缺乏症的发生。 在大多数情况下，剂量-效应研究非常可信，且具有内在一致性，根据研究的规 模和结果，仅依赖单一的临床疗效研究即可作为有效性的证据。所有剂量效应研究包 括多种比较（例如，各剂量与安慰剂比较，各剂量与较低剂量比较） 。这些效应与剂 量相一

10、致的有序分级（例如，最有说服力的情况为，多个剂量的效应显著不同于安慰 剂，并且，表现出效应随剂量的增加而增强）代表了内在（研究期内）的重复性，降 低了因偶然所导致的表观影响的可能性。重要的是，依据 ich e4 有关剂量效应的指 南中的描述，一旦能够确立各剂量间存在统计显著性的趋势（上行斜率） ，则不必再 对各剂量间进行配对比较来检测统计显著性差异。 然而， 如果推荐了最低的试验剂量， 则建议在该剂量进行更多数据的收集。 在某些情况下，全身暴露量水平的测量结果（如，血浆药物浓度）是作为剂量- 效应试验的一部分而提供更多的有用信息。 当指定的给药剂量与血浆药物浓度的相关 性较差，现有的浓度-效应

11、相关性含混不清时，全身暴露数据将尤为有用。这种情况 可能出现于药物动力学存在很大程度的个体间变异， 或者给药剂量与血浆药物浓度之 间存在非线性相关关系。血药浓度数据同样在下列情况下非常有用， （1）药物原型和 代谢产物均有活性， （2）不同的暴露测量结果（如，cmax，auc）给出了不同的暴 露量与疗效或安全性之间的相互关系， （3）剂量-效应研究中的固定给药剂量的数目 有限，以及（4）效应具有高度可变性，且有助于对效应可变性的可能原因加以探索。 2. 为初步疗效研究提供支持为初步疗效研究提供支持 暴露量-效应信息可为支持安全性和/或疗效的初步依据。在某些情况下，暴露量- 效应信息能为更好的理

12、解临床试验数据（例如，基于全身浓度-效应相关关系和达到 的药物浓度的了解来解释边缘结果）提供重要的参考。理论上，在该情况下作出的解 释应当被进一步的检验，但在某些情况下，这一信息能够为药物的审批提供支持。即 使临床疗效数据是令人信服的，暴露量-效应数据还能用于解除人们对于安全性的忧 虑。 例如， 在观察到患者血浆药物浓度增加 （如， 代谢异常值或试验中使用其它药物） 没有导致对患者全身性毒性或者某些特定考察项（例如，qt 延长）的毒性增加，则 可以消除对药物的安全性顾虑。因而暴露量-效应数据能够为风险/收益相关性的可接 受性的依据增添砝码，从而支持药政审批。暴露量-效应数据同样被用于理解和支持

13、 在临床研究中表现出的亚群间的差异， 并用以确立对所观察亚群治疗响应差异的解释 及增加合理性的变异相关性。 有时采用短期生物标记物或替代终点的暴露量-效应数据可以让进一步的临床终 点暴露量-效应研究获得的暴露量-效应数据变得不再必要。例如，如果能够证实在一 次特定给药或血药浓度增加后的短期效应并不增加， 则没有理由在临床试验中去探索 更高的给药剂量或血药浓度。同样，生物标记物进行的短期暴露量-效应研究可能用 于评价临床试验中观察到的早期（例如，首次给药）效应。 3. 用于支持新的目标人群，亚群的使用，剂量用于支持新的目标人群，亚群的使用，剂量/给药方案，剂型和给药途径给药方案，剂型和给药途径

14、暴露量-效应信息在某些时候能够用于在不需要进一步临床数据的情况下，通过 某充分认识的（即，暴露量-效应曲线的形状为已知） ，短期临床或药效学终点，证实 药物的浓度-效应关系在新的目标人群中与原有人群接近（或按照某种确定的方式改 变） ，从而支持该药物在新的目标人群中的应用。同样，这方面的资料有时能够支持 剂量或给药间隔变化的安全性或有效性，或 pk 效应明确的剂型或制剂改变的安全性 或有效性，其做法是用这方面的资料评价上述变化所造成的浓度改变的后果。有些情 况下，如果来自某个人群（例如，儿科人群与成人相比） 、剂型（例如，由于药物摄 入速度发生的变化）或给药途径等情况下，母药和活性代谢产物的组

15、合情况发生了变 化，那么在没有进一步的临床试验的情况下，可以用额外的使用短期终点的暴露量- 效应数据，支持在新的人群中的应用，以及支持新的产品或支持新的给药途径。 a. 新的目标人群新的目标人群 来自暴露量-效应研究的pk-pd关系或pk-pd数据可以用来支持以前获得批准的 药物在新的目标患者人群中的应用，例如在预计临床效应与成年人群类似的情况下， 根据对疾病病理生理的充分认识，支持用于儿科人群，但是不能确定恰当的剂量和血 浆浓度。使用 pk-pd 关系将成年人群中的疗效数据桥接到儿科人群的决策树示意图 见附录 b。在 ich e5“外国临床数据可接受性中的种族因素”规范指南中，讨论了在 一个

16、地区完成的，评价某个被充分说明的 pd 终点（例如，-受体阻滞、血管紧张素 i 或 ii 的抑制）以扩充临床试验资料的 pk-pd 桥接研究对另一个地区的可能的用途 问题。 b. 在亚群中根据内在因素和外在因素确定的剂量调整或给药方案调整在亚群中根据内在因素和外在因素确定的剂量调整或给药方案调整 在某些患者中，可以预计或观察到由于一个或多个内在因素（人口统计学特征、 基础疾病或并发症、遗传多态性）或外在因素（例如，饮食、吸烟、药物相互作用） 导致药物动力学差异，将剂量、浓度和效应联系起来的暴露量-效应资料能够支持在 这些患者中所做的剂量调整。有些情况下，对该人群只是直截了当地、单纯地调整剂 量

17、， 以获得类似的全身暴露量。 在另外的人群中， 不可能将剂量调整到 cmax 和 auc 都能相对应的程度。暴露量-效应资料有助于评价不同 pk 特征的含义。有些情况下， 暴露量-效应资料能够支持“pk 暴露量的变化也许太小而不会影响效应，因此不进行 剂量调整或给药方案调整是正确的”这个论点。 c. 新的给药方案、剂型和制剂、给药途径以及产品的微小改变新的给药方案、剂型和制剂、给药途径以及产品的微小改变 已知的暴露量-效应关系可以用于(1)将以前的临床结果插入没有在临床试验中充 分研究的新的剂量和给药方案中，(2)使新的剂型和制剂获得上市，(3)支持不同的给 药途径，以及(4)在有成分、构成和

18、生产方法改变导致 pk 差异的情况下，确保产品性 能可以接受。一般情况下，暴露量-效应资料这些用途的根据是对效应和浓度之间的 关系，以及对剂量和浓度之间的关系的认识。 暴露量-效应数据有时可用于支持未在安全性和疗效临床试验中研究过的新的 剂量或给药方案（例如，每日 2 次给药改为每日 1 次给药） 。暴露量-效应资料可以提 供对这些变化造成的浓度改变所致影响， 以及对这是否能够产生满意的治疗效应的认 识。通常新的方案应在临床上所研究的全部剂量范围以内，但是在某些情况下，没有 其他的临床安全性和疗效数据时，也可以用于扩大被批准的剂量范围。例如，每日 1 次的给药方案与相同剂量的每日2次的方案相比

19、， 可以产生较高的cmax和较低的cmin。 如果有暴露量-效应数据，那么即使在没有做进一步研究的情况下，也可有理由认为 增加每日推荐剂量可以维持相近的cmin 。不能使用暴露量-效应数据替代临床数据支 持新的给药方案， 除非对所测得的效应与相应的安全性结果和疗效结果之间的关系已 有了充分的认识。 某些情况下，相对于某个获得批准的产品（一般是即释剂型） ，如果是有意识地 改变 pk 特征，那么暴露量-效应数据就能够支持批准新的给药系统（例如，释放性能 改进的剂型） 。已知的暴露量-效应数据可用于明确所见的暴露量差异的临床意义，明 确是否要推荐增加其他的临床疗效数据和/或临床安全性数据。 暴露量

20、-效应数据还可用于支持与临床试验中所用的制剂存在非预期的药物动力 学差异的新剂型，以证明其安全性或疗效。对新药，通常只用体外和/或体内生物等 效性试验以说明新剂型（例如，将要上市销售的剂型）的性能与产生主要疗效数据和 安全性数据所用的剂型等效性。结果可能会显示暴露量方面的差异确实存在，但临床 上并不重要，即使生物等效性指标的 90%可信区间落在标准的 80-125%以内。对这些 生物等效性研究来说，也许不能满足标准的生物等效性可接受区间的 80-125%。不用 改变产品剂型，也不用重复生物等效性研究，申办者也许就能够支持“使用一个较宽 的可信区间或接受一个确实存在的生物利用度差异或暴露量差异而

21、不会造成治疗差 异”这个观点。在另外的一些情况下，生物利用度的改变有重要的临床意义时，对已 上市剂型规格的调整也许可以用于校正 pk 差异。 对于生物药物，制造过程的改变常常会不经意地使产品发生微小的变化，导致药 物动力学发生改变。在能够明确产品的变化无药理学影响（例如，对期望的免疫原性 没有影响）的情况下，暴露量-效应资料可能允许合理使用新产品。如果制剂变化或 制造过程的改变使药物动力学发生了改变，那么暴露量-效应数据就不可避免地要求 临床数据，除非对所测得的效应与相应的临床结果之间的关系已有了充分的认识。 暴露量-效应数据还可用于支持药物给药途径的改变。明确的暴露量-效应关系或 许能够解释

22、与不同的给药途径相关的 pk 差异的临床意义。这种情况下，同样的有关 活性代谢产物的资料也可能是非常重要的。 .药物暴露量药物暴露量-效应关系研究需考虑的因素（剂量效应关系研究需考虑的因素（剂量-浓度浓度-效应关系和效应效应关系和效应-时间关系）时间关系） 根据研究的目的和所做的测量，暴露量-效应资料可以在稳态、不考虑随着时间 延长暴露量和效应波动的影响的情况下获得， 也可用于探讨在给药间期或给药过程中 单剂给药后所达到的不同浓度时的效应。如果有效性是快速的，并且在给药间期很容 易进行重复测定（例如，止痛、血压、血糖） ，就可能随着时间延长将临床效应和血 浓度关联起来，这可为选择剂量和给药间隔

23、提供关键资料。例如，对抗高血压药这是 标准操作规程，在这种情况下常规评价给药间期结束时和血浆峰浓度时的效应，并常 使用 24 小时自动血压（bp）测量方法。对于控释的缓解充血药，也评价了其在给药 间期的效应，尤其是在给药间期的后几个小时。 然而，常见的情况是，与血浆浓度相比，临床测量的效应是滞后的或者是持续 的，这使暴露量-效应关系出现相当大的滞后。但即使是这种情况，暴露量-效应关系 也能提供丰富的信息。而且，安全性终点还可以有时间依赖性的浓度-效应关系，与 预期效应的浓度-效应关系不同。 a. 剂量剂量-时间关系和浓度时间关系和浓度-时间关系时间关系 正如在 ich e4 关于“支持药物注册

24、的剂量-效应资料”的行业指南中所指出的：剂 量-效应资料能够帮助确定恰当的起始剂量， 明确对具体患者调整剂量的最佳方法 （给 药频率和给药量） 。 如果对随着时间延长效应时程的变化和暴露量-效应关系的变化也 需进行评价，那么就能检测对药物作用的时间相关性影响（例如，诱导作用、耐受性 和时间药理学效应） 。另外，在单个给药间期内，针对有利事件和不良事件进行浓度- 效应关系试验，可指导给药间隔和剂量的选择并提出控释剂型的优点。对剂量、浓度 和效应的影响方面的资料能够用于优化试验设计和产品说明书。 虽然剂量是临床试验中最常使用的药物暴露量指标， 但是血浆浓度测量值却是与 靶位的药物浓度更直接相关的指

25、标，因此也是与效应更直接相关的指标。当然，浓度 和效应之间的关系在个体之间也可能不同，但是同一个体的浓度-效应随时间变化的 关系提供了非常有益的信息，因为它们不可能受到剂量选择/剂量递增现象和个体之 间的 pk 变异的影响。 b. 浓度浓度-效应关系：效应关系：2 种途径种途径 对于浓度-效应关系的研究，有 2 种根本不同的方法：(1)观测接受不同药物剂量 的患者中所达到的血浆浓度，将血浆浓度和观测到的效应关联起来；以及(2)将患者 随机分入预期的血浆浓度组，逐渐加量达到这些预期的血浆浓度，将浓度和观测到的 效应关联起来。有些情况下，从这些研究获得的浓度-效应关系提供的认知大于通过 探索剂量-

26、效应关系所提供的认识。 第一种研究（上述#1）是平常使用的或最常用的获得暴露量-效应信息的方法， 但是这种研究能够使人误解， 除非使用专门的方法进行分析 （例如， sheiner, hashimoto, 和 beal 1991） 。即使进行了恰当的分析，也会出现潜在的浓度-效应关系被混杂的情 况，所见的浓度-效应关系也许不是暴露量-效应关系的可靠证据（见 ich e4） 。例如， 如果发现患者的吸收情况好，并因此发现浓度高，效应大，这也许与浓度高无关，而 是与另一个既可导致吸收情况好又可导致效应大的因素有关。同样，肾功能衰竭可同 时引起血浆浓度升高和易于发生不良反应，从而产生浓度与不良反应有关

27、的错误结 论。并且，只对无效者逐渐加量达到较高剂量的研究也许会显示浓度高、效应低即 钟形浓度-效应(或剂量-效应)曲线，这样的结果不能反映出真正的群体暴露量-效应关 系。因此，虽然探索这样的关系数据是有用的，但是我们还是建议应对它们做进一 步的评价。当个体没有被随机分入各浓度组的情况下，相关因素存在潜在的问题既对 药物动力学产生影响，又会对效应产生影响，从而导出错误的浓度-效应关系，但是 只要在同一个体的浓度-效应关系是随着时间的变化而观察得到的（例如，给药期间 持续观察） ，那么一般情况下就不会出现这些问题。 第二种研究 （上述#2） 就是随机的浓度对照试验 （例如， sanathanan

28、和 peck 1991） 。 虽然不如第一种研究那么常用，但它是一种可靠的对照有效性研究。与第一种方法不 同，这种方法不受上述潜在的混杂因素的影响，诸如未被认识的药物动力学和效应之 间的相关性等， 也不会受到用于接受高剂量的患者选择时的影响因素的随机不平衡性 的影响。 .暴露量暴露量-效应关系研究的设计方法效应关系研究的设计方法 如上所述， 暴露量-效应研究能够探讨随机指定的剂量或血浆浓度与 pd 效应 （生 物标记物、替代物或临床终点）之间的关系，也能够探讨所达到的血浆浓度和 pd 效 应之间的关系。 恰当的设计取决于研究目的。恰当的设计取决于研究目的。 将患者随机分入不同的剂量组或浓度组，

29、 是明确疗效有良好对照研究设计的一个基本方面， 但是其他设计也能够提供丰富的信 息，也能够提示进一步的研究。因此这里讨论的暴露量-效应研究的设计还包括能够 采用相关的机制模型的非随机方法，和不依赖随机分组进行比较的非随机方法。 a. 群体暴露量群体暴露量-效应关系与个体暴露量效应关系与个体暴露量-效应关系的比较效应关系的比较 如果是根据每个治疗组都接受单个剂量水平的随机平行研究的数据为暴露量-效 应关系，则可提供对该剂量个体效应分布的估计，但是不能提供有关个体剂量-效应 关系分布的资料。对每个研究受试者，使用数个剂量水平（交叉研究）能够提供有关 个体暴露量-效应关系分布的资料。根据个体数据能够

30、探讨个体暴露量-效应关系的相 对陡度和相对坡度，并探讨有效者和无效者之间的区别。在这种交叉研究中，重要的 是考虑给药先后顺序和给药持续时间，以及给药先后顺序的影响和遗留效应的概率。 b. 暴露量暴露量-效应研究试验设计方法效应研究试验设计方法 在 ich e4 关于“支持药物注册的剂量效应资料”的指南中，详尽地讨论了各种暴 露量-效应研究设计及其力度和局限性。在 ich e9 关于“临床试验的统计原理”的指南 中，简述了设计剂量-效应研究时要考虑的统计问题。 一般情况下，暴露量-效应研究设计的严格程度（例如，研究是否妥当并且有良 好的对照）取决于研究的目的。在药物发现和开发阶段，暴露量-效应研

31、究的探索性 程度可以较高， 因为其目的是为设计以后更具确定性的研究收集资料。 另外， 正如 ich e4 指南中所强调的，研究整个药物开发数据库以发现可能值得关注的暴露量-效应关 系也非常重要。例如，有时能够通过观察试验期间获得的与性别相关的 pk 数据（群 体 pk 数据） ，或观察在采血测定有不良反应的患者血浆浓度的研究中获得的与性别 相关的 pk 数据， 用于解释效应的性别差异。 如果设计暴露量-效应研究的目的是通过 提供疗效证据支持审批决定，那么将患者随机分入各暴露量（剂量或浓度）组就是至 关紧要的。 有数个专门的研究可用来评价量效关系，同样也可用于测评浓度效应关系。尽管 未能尽述，下

32、述的方法都是能得到有效的量效关系资料的有用方法。这些设计可在建 立临床终点或替代终点的研究中采用。根据研究目的，不排除有比下述方法更好的量 效关系研究方法。 1. 平行量效研究平行量效研究 病人随机分为数个有各自固定剂量的组(所谓随机平行量效研究)，这种方法的概 念简单， 使用广泛且有效。 固定剂量指最终的或维持的剂量； 病人可立即使用此剂量， 或更安全些逐渐滴定到此剂量(通过强制的滴定方案)。在以上二种情况下，最终剂量 应维持足够的时间来进行量效关系比较。 在量效关系研究中， 尽管设对照组是需要的， 但理论上并不是都需要对照；阳性的斜线，甚至在没有对照组的情况下，也能说明药 效，但要了解药效

33、大小的绝对值，必须使用安慰剂或对终点影响极小的对比剂。进一 步说，由于对照组和治疗组间的差异能确凿无疑地说明药效，对照组的设立有时能部 分挽救一个因选择的所有剂量均过大以致看不出量效斜线的试验， 因为只要看到所有 剂量的作用均超过安慰剂即可。原则上，不必需用成对比较的方法来检测剂量间的显 著统计学差别，只要使用所有数据后，能看到各剂量的统计学差异倾向(即上行的斜 线)即可。但是，需证明将推荐的最低剂量的测试有显著统计学意义及有意义的临床 效应。 平行量效研究能得出群体平均量效关系，而不是个体量效曲线的分布或形态。 在平行量效研究结束时，常发现所有剂量都太大(在量效曲线的平台上)，或都不 够大。

34、正规的有计划的中期分析(或其他多期设计)能发现这类问题，并进行合适剂量 范围的研究。 如同安慰剂对照研究一样， 使用一个或更多个活性药物的剂量作为对照也会有帮 助。将安慰剂和活性药物对照组均包括进来就能进行“敏感性评价” ，以区别是由药 物无效或研究本身无效而不起作用。比较所试验药物与对照药物的量效曲线，虽还不 是一种常用设计方法，但相对于两个药物单个剂量比较，它能提供效果及可比性更好 的有效性及安全性研究。 析因分析试验平行量效研究中的特殊方法，应用于对联合治疗进行评价，尤其适 用于两种药物对相同的反应变数(如利尿剂和其他抗高血压药)都有影响时，或者一个 药物的作用将减轻另一个药物的不良反应

35、时。这种研究可显示(联合用药各种成分的) 效果，而且提供单独或联合用药的剂量资料。 析因分析试验是一种平行分组、剂量固定的研究方法，每个药物都有一定的剂量 范围，然后某些或全部不同剂量的药物进行组合。由于所有的数据可一起使用来推算 出单个药物和组合使用时的量效关系，即一个量效关系面，因而样本量不要求很大， 亦不要求对各个试验组合进行彼此间的成对比较。这些试验的样本量可以是中等的。 投放市场时不必仅限于实际研究中使用的剂量和组合， 但可能包括这些试验间的剂量 与组合方式。选择剂量时除完全依赖量效关系面分析外，还有些例外。在剂量范围的 低限，如果药物的使用剂量小于单独药物的已知有效剂量，在进行成对

36、比较时，要有 足够的证据来区别安慰剂的效应。 析因分析研究中的一种方法是设立最低剂量的组合 组和样本量大于其他组的安慰剂组；另一方法是进行低剂量组合的单独研究。同样， 在剂量范围的上限，必须证实每个药物在整体效应中所起的作用。 2. 交叉量效研究交叉量效研究 如果药物起效很快且治疗结束后病人迅速回到治疗前状态， 如果反应是不可逆的 (治愈、死亡)或病人疾病相当稳定，用不同剂量随机多重交叉研究是可能成功的。但 这种实验设计也有与其他交叉试验相同的潜在问题： 如果有许多治疗被取消就会造成 分析上的问题；单个病人治疗时间太长；常有不肯定的滞后作用(长时间治疗可减轻 这个问题)；第一阶段治疗后病人基本

37、情况的可比性；治疗期间的相互作用。如不要 求所有病人接受每个剂量的治疗，则可减少试验时间的长度，如用平衡的不完全区组 设计。 这一设计方法的优点是每个病人接受多个不同的剂量而可估计出个体量效曲线 的分布，同时也可得出群体平均量效曲线，与平行分组设计的比较，它要求的病人数 少。另外，相对于剂量滴定设计，它在时间和剂量方面不那么混乱，并能更好地评价 滞后性作用。 3. 剂量爬坡研究剂量爬坡研究 剂量爬坡研究，也就是所有的病人接受一系列逐渐上升的剂量，其概念及限制性 与随机多重交叉量效研究相似。但是剂量是按预定的顺序变化的，而非随机的。如果 大多数病人完成了所有剂量的治疗，并且研究有一平行的安慰剂对

38、照组，这种剂量爬 坡如同平行固定剂量研究一样， 可以进行给多种剂量的完全随机组与并行的安慰剂组 间的系列比较。 这种研究设计的一个显著缺点是它本身不能将因剂量增加引起的效应 与治疗时间增加及药物的蓄积作用引起的效应相区别。 因而除非每个剂量的治疗时间 都延长，当药物作用延迟时这种设计方法是不能令人满意的。尽管作用进展的时间是 短的，这种方法也很少能得出有关不良反应的资料，因为不少不良反应是时间依赖性 的。自发好转的倾向是很常见的，可以通过安慰剂对照组来揭示，但仍然是此方法的 一个缺陷，因为随时间的延长，使用大剂量就没有显示更好疗效的余地了。如果药物 的蓄积作用(时间依赖性的)很少及退出的治疗对

39、象不太多，这种方法能初步给出合理 的群体平均量效关系和个体量效关系的分布。与平行量效研究比较，这种方法需要的 病人数少，并且通过延长研究时间，可以用于研究较大的剂量范围，使之成为合理的 首次研究。并行安慰剂对照组的设立，使这种设计方法能很好地提供有效性的证据， 尤其有用的是能帮助选择用于平行量效研究的剂量。 4. 供选择的剂量爬坡供选择的剂量爬坡(安慰剂对照组爬坡至终点安慰剂对照组爬坡至终点) 正如方案中用药剂量原则所述，用这种设计方法，病人的剂量需爬坡至出现某种 好的或坏的反应。它最适用于那些反应迅速且非不可逆的事件，如死亡、中风等。对 这些研究的粗略分析， 如对爬坡至不同剂量的各组间的效应

40、进行比较常得出错误的倒 “u”形曲线，因为只有反应最弱者才会被爬坡至最大剂量。但是，较复杂的统计分 析方法，如建立模型和评估群体及个体量效关系曲线，可纠正这类错误，并能计算出 有效的量效关系资料。通过这种方法来获得量效关系资料的经验仍是有限的。设立并 行安慰剂组以排除自发好转的情况以及观察者的主观倾向等是十分重要的。 如同其他 几种在同一病人上使用不同剂量的研究方法， 与具有同样统计学效能的平行固定剂量 研究比较，这种方法只需要较少病人，并能同时提供群体及个体量效关系资料。但这 种方法易造成时间和剂量引起的效应之间的混淆， 并在探索不良作用的量效关系时会 出现特定的问题。正如剂量爬坡研究设计，

41、它能用于研究大剂量范围，且能在设立并 行安慰剂组时提供有效性的清晰证据，作为一种确定的平行量效研究，它在确定剂量 的早期研究中也可能具有特殊的价值。 在 ich e4 指南中描述了各种暴露量-效应研究设计的力度和局限性， 对其简要总 结见表 1。 表表 1 从暴露量从暴露量-效应角度看不同试验设计的考察要点效应角度看不同试验设计的考察要点 试验设计试验设计 试验设计和暴露量试验设计和暴露量-效应分析的考察要点效应分析的考察要点 交叉，固定剂量，剂量 反应 用于即时，急性，可逆效应 能提供群体平均的和个体的剂量-效应信息 安全性问题会受时间影响，以及耐受性等因素掩盖 不同治疗期之间的相互影响和遗

42、留效应可能存在；难以应对受试者脱 落 各治疗期受试者间基线可比性的改变有可能成为问题 平行，固定剂量，剂量 反应 用于长期，慢性效应，或者不能迅速逆转的效应 只能提供群体平均的剂量-效应信息，而不能提供个体的剂量-效应信 息 需要相对较大样本量的受试者（每名患者给药 1 次） 能为安全性提供良好的信息 剂量爬坡 经适当分析，就能提供群体平均的和个体的剂量-效应曲线 对安全性评价而言，时间效应和剂量效应的混杂是一个特殊的难题 浓度-对照，固定剂量， 平行，或交叉 直接提供组的浓度-效应曲线（交叉设计还能提供个体的曲线） ，直接 在研究设计水平而不是数据分析水平处理受试者之间的药物动力学变异 需要

43、采用实时测定方法 . 药物暴露量和效应的测定指标和内容药物暴露量和效应的测定指标和内容 a测定全身暴露量测定全身暴露量 在选择需要测量的血浆中的一个或多个活性成分时，以及在选择具体的全身暴 露量指标时，有许多要考虑的重要问题。对这些要考虑的问题中的一部分总结如下。 1. 需测量的化学成分需测量的化学成分 a. 活性成分活性成分 在暴露量-效应研究中，尽可能地包括测量所有对药物的效应有显著贡献的活性 成分（母药和活性代谢产物）是至关重要的。这在改变药物给药途径的情况下尤为重 要，因为不同的给药途径可使血浆中母体化合物和代谢产物的比例不同。同样，肝功 能或肾功能受损或合用药物也可以改变血浆中药物及

44、其活性代谢产物的相对比例。 b. 外消旋体和对映异构体外消旋体和对映异构体 许多药物具有旋光性，并且通常以外消旋体的形式给药。有时对映异构体在药物 动力学（pk）特性和药效学（pd）特性两个方面都不同。及早阐明个别对映异构体 的 pk 特性和 pd 特性，能够有助于设计给药方案，有助于决定开发一个纯的对映异 构体作为最终药品能否具有价值。 c. 复杂混合物复杂混合物 复合药物包括来自动物原料或植物原料的药物， 以及来自传统发酵过程 （酵母菌、 霉菌、细菌或其他微生物）的药物。对其中的一些药物而言，难以或不可能确认出单 个活性部分和/或成分。在这种情况下，只对一个或多个主要活性成分的测量可用作

45、“暴露量的标记物”，以便认识暴露量效应关系，甚至可以用于确定各个活性成分贡献 的大小。 d. 内源性配体的测量内源性配体的测量 药物效应通常是药物和内源性配体竞争结合某个受体的结果。例如，-阻滞剂通 过和内源性儿茶酚胺竞争受体部位发挥作用。 将内源性儿茶酚胺浓度和药物浓度都考 虑在内，也许有助于解释循环中的儿茶酚胺浓度不同的患者中的总体生理学效应。生 物节律可影响内源性化合物的浓度，这使每日给药方案的调整变得非常重要，正如在 一些高血压治疗方案中所见。对解释浓度-效应关系，重要的是能够考虑在不同组织 中的内源性配体浓度和药物浓度，以及考虑配体与药物相比的相对亲合力。 e. 游离药物和游离药物和

46、/或活性代谢产物（蛋白结合）或活性代谢产物（蛋白结合） 测定血浆药物浓度的标准方法大多数是测定总浓度，由结合药物和游离药物组 成。肾病或肝病可以改变药物和血浆蛋白的结合率。这些改变能影响对 pk 和 pk-pd 关系的理解。切实可行的情况下，明确蛋白结合程度的研究和了解这种结合是否有浓 度依赖性的研究是非常重要的， 尤其是在可显示不同血浆蛋白结合率的患者群中比较 效应时（例如，在肝病或肾病的不同阶段） 。对蛋白结合率高的药物，根据游离药物 浓度建立 pk 和 pk-pd 模型或许能提供更多的资料，特别是在患者中或特殊的患者 人群中结合率存在显著变异的情况下。 蛋白结合率的一个特殊情况是产生药物

47、抗体。抗体可以通过中和药物的活性或通 过防止药物到达活性部位，改变药物的药物动力学，影响 pk-pd 关系。 2. 暴露量变量暴露量变量 药物和/或其代谢产物的药物动力学浓度时间曲线可用于确定暴露量指标，如 auc、cmax或cmin。这些简单的暴露量测定忽略了暴露的时程，相比之下，与随着时 间的延长对浓度的序列测量相反。对暴露量的最恰当的表示方法要取决于研究目的、 研究设计和暴露量与效应之间的关系的性质。如果在一个给药间期内，效应随时间的 变化相当大，那么有关暴露量-效应的最多的资料，一般情况下就要通过在组内和在 单个受试者自身将效应和浓度关联起来重新获得。 如果某一个药效学效应在某个特定

48、的采样日期只获得一次，那么用更简单化的指标，如auc、cmax或cmin表示暴露量也 许更恰当。 a. 药物浓度药物浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（auc） 完整的药物浓度-时间曲线下面积是一个有代表性的药物动力学变量，用于表示 在一段时间内的平均药物浓度。 这也是一个可用于比较多剂量给药后药物的暴露量和 单剂量给药后药物的暴露量的变量。 经常用其将长期药物效应和稳态 auc 进行关联， 因为这些效应通常能够反映多剂量给药后药物的每日暴露量。 b. 血浆药峰浓度（血浆药峰浓度（cmax） 药物的血浆峰浓度可以和pd效应，尤其是不良事件进行关联。在个体之间达峰 时间可有大的变异，对准确地测

49、定单个患者的血浆峰浓度来说，采样间隔时间尽量短 常是至关重要的。对估计峰浓度有一个周密设计的采样计划非常重要，并且能够用于 解释由人口统计学、 疾病状态和食物影响 （如有） 造成的pk特征方面的预期差异 （如， tmax，达到cmax的时间） 。 c. 血浆药谷浓度（血浆药谷浓度（cmin） 在长期治疗的过程中，在一个给药间期采集多个血浆标本通常是不切实际的。作 为一种替代方法，可以在按计划进行研究访视时，刚好在下一剂量给药之前采集谷浓 度血浆标本。谷浓度常常与 auc 成正比，因为它们不反映药物的吸收过程，不象峰 浓度能在大多数情况下反映药物的吸收过程。对许多药物而言，起效速度相对于其吸 收

50、速度、分布速度和排除速度都较慢，谷浓度和 auc 常能同样很好地和药物效应相 关联。 d. 散在采集血浆药物浓度散在采集血浆药物浓度 临床试验中日益普遍的采样规范是在研究期间随机选择的时间采集血浆标本， 或 者在事先规定，并在不同的时间采集血浆标本测定药物浓度，有些情况下也用于测定 效应。如果每个受试者只有 2 个或 3 个标本，那么常用的药物动力学数据分析方法就 不能对个体 pk 参数做出精确估计。在这些情况下，可以用一个专门的方法群体 药物动力学分析联合贝叶斯估计法近似估计群体 pk 参数和个体 pk 参数，从而提供 较散在采集的血浆药物浓度本身而更容易和效应关联起来的暴露变量。 在希望获

51、得相 对完整的 pk 资料但反复采样难以做到或是缺乏伦理的情况下，这种方法特别有用 例如在儿科人群和老年人群中。 e. 血浆药物浓度血浆药物浓度-时间曲线时间曲线 在传统的pk研究（非稀疏采样）中，随着时间的延长测定了活性成分的浓度。 这对每个个体和群体而言， 不但能够计算auc， 而且还能够测定在一个给药间期浓度 对时间的曲线。这种方法能够产生相对较详细的、可以和个体中所见的效应关联起来 的暴露量资料。以药物浓度-时间曲线为根据的暴露量-效应关系，能够提供从auc或 cmin不能得到的时间依赖性资料。 b. 测量效应测量效应 总之，药物的阳性（疗效）和阴性（安全性）影响都能用多种测量指标或效

52、应终 点表现其特点。这些效应包括临床结果（临床收益或毒性） 、对十分明确的替代指标 （血压变化或 qt 间期变化） 的影响以及对关系更小的被认为与临床效应有关的生物 标记物（ace 抑制的变化或缓激肽水平的变化）的影响。对所有这些测量，认为都 能说明暴露量-效应关系，而暴露量-效应关系则可指导治疗，提示疗效或安全性、剂 量和给药间隔，或者为提出假说做进一步的研究。 很多情况下，对建立暴露量-效应关系而言，多个效应终点比单个效应终点提供 的信息量更大。特别是临床上较少的有说服力的终点（生物标记物、替代指标） ，这 有助于为更大样本和更难的临床终点试验选择剂量， 并且能够提示需要特别关注的方 面。

53、大多数情况下，在研究之间和研究基地和/或实验室之间将效应终点的测量标准 化至关重要。 1. 生物标记物生物标记物 生物学标记物（生物标记物）指的是被认为与正常生物过程或病理生物过程的某 些方面有关的生理学、病理学或解剖学测量指标（temple 1995；lesko 和 atkinson 2001） 。这些生物标记物包括提示疾病病因、疾病易感性或疾病过程的测量指标；与 治疗效应机制有关的测量指标，以及治疗干预的实际临床效应。生物标记物与预期的 治疗效应或临床收益终点的关系密切程度不同，具体情况包括： 被认为是临床收益的有效的替代指标的生物标记物（例如，血压、胆固醇、 病毒负荷） ； 被认为是反映病理过程且至少是候选替代指标的生物标记物（如，阿耳茨海 默氏病的脑部表现，脑梗死面积，各种放射影像/同位素功能试验） ； 反映药物作用但