关注抗精神病药物的代谢综合征风险.ppt

1、1,关注抗精神病药物的代谢风险及相关危险因素,2,耐受性 不适(患者舒适度) vs 危及生命 通常持续时间有限 通常容易处理 EPS (锥体外系综合征), 催乳素升高, 性功能障碍,安全性 危及生命 急性或慢性 喉痉挛，粒细胞缺乏症 心血管疾病，代谢综合征，糖尿病,药物的耐受性与安全性,3,Murray CJL, Lopez AD, eds. The Global Burden of Disease. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1996.,癌症 11.9%,心血管疾病 28.9%,传染病，围产期疾病， 营养性疾病 34.2%,其他 2

2、5.5%,癌症 18.0%,心血管疾病 36.3%,传染病，围产期疾病， 营养性疾病 15.1%,其他 33.2%,全球疾病负担的改变,1990,2020,4,营养不良,感染,吸烟,体重指数,全球心血管疾病 (CVD)发病率增加的原因,Hennekens CH. Circulation 1998;97:1095-1102. European Cardiovascular Disease Statistics 2005.,危险因素变化,5,腹型肥胖飞速增加,6,自1990年以来心血管疾病已成为中国首要死因 从1993-2003年间心血管患病率已从31.4%上升到50.0% 心血管的发病率和死亡率

3、明显的升高其实是在接下来的20年 中国人口结构、社会和经济的变革使得心血管的负担增加,中国会成为心血管疾病发病率最高的国家,International Food Policy Research Institute. IFPRI Forum. Washington, DC: 2004 Int J Obes (Lond). 2007 Jan;31 (1):177-88 Circulation. 2005;112:658-665.,7,中国人群心血管疾病危险因子罹患率增长迅速,高血压：18.8%(1.6亿)，比1991年 31% 高血脂：18.6%(1.6亿) 高血糖：2.6(4000万) ，比19

4、96年 39% 超 重：22.8%(2.0亿)，比1992年 39% 肥 胖：7.1%(6000万)，比1992年 97% 吸 烟：3.5亿(占全球11亿的1/3),* 中国居民营养与健康现状调查，2004年10月，中国卫生部、中国科技部、中国国家统计局,2004年中国居民营养与健康现状调查*,8,动脉粥样硬化,9,泡沫 细胞,脂质 条纹,中间阶 段损伤,动脉粥样化,纤维 斑块,复杂病变破裂,从十几岁开始,从30岁开始,从40岁开始,动脉粥样硬化的进程,主要为脂肪积聚,平滑肌细胞和胶原迁移、增殖,斑块破裂血栓形成,内皮功能不全,Modified from Pepine, CJ, Am J Ca

5、rd, 1998,10,动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,严重的 下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛 间歇性跛行,不稳定性 心绞痛,ACS,*ACS, 急性冠脉综合征; TIA, 一过性脑缺血发作,11,精神分裂症患者中心血管疾病危险因子罹患率远高于普通人群,肥胖 BMI27 在精神分裂症患者中为42%，而在普通人群中为27% 脂质异常 TC, LDL-C, TG 糖尿病 是普通人群的1.5-2倍 高血压 代谢综合症 在精神分裂症患者中超过50%，而在普通人群

6、中为25% 缺乏运动 吸烟 在精神分裂症患者中为75%，而在普通人群中为25%,Hennekens CH, et al. Am Heart J. 2005; 150:1115-1121,BMI=Body Mass Index; TC=Total Cholesterol; LDL-C=Low-density Lipoprotein-cholesterol ; TG=Triglyceride,12,精神分裂症患者的预期死亡率风险更高,精神分裂症患者的预期死亡率风险更高1-3 预期死亡率比普通人群高大约1.6 - 3 倍 寿命比普通人群缩短20% 2 平均死亡年龄: 精神分裂症 61岁 普通人群 7

7、6 岁,1 Harris EC, Barraclough B. Br J Psychiatry. 1998;173:11-53 2 Newman SC, Bland RC. Can J Psychiatry. 1991;36:239-245 3 Brown et al. Br J Psychiatry. 2000;177:212,13,美国最新一项多个州关于死亡率的研究数据表明: 相比一般人群，患有重症精神疾病患者的寿命平均会缩短25年以上,相比一般人群，患有重症精神疾病的患者的寿命平均会缩短25年以上,Colton CW, Manderscheid RW. Prev Chronic Dis

8、serial online 2006 Apr date cited. Available from: URL:/pcd/issues/2006/apr/05_0180.htm,潜在的损失生命年数,AZ=亚利桑那州; MO=密苏里州;OK=俄克拉荷马州; RI=罗得岛州; TX=德克萨斯州; UT=犹他州; VA=维吉尼亚州,14,美国该项研究中，心脏病是死亡的第一大因素*,*Average data from 1996-2000Colton CW, Manderscheid RW. Prev Chronic Dis. 2006 Apr. Available a

9、t: /pcd/issues/2006/apr/05_0180.htm,AZ=亚利桑那州; MO=密苏里州;OK=俄克拉荷马州; RI=罗得岛州; TX=德克萨斯州; UT=犹他州; VA=维吉尼亚州,15,精神分裂症患者死亡率增加的原因,精神分裂症患者中50%企图自杀，有10%自杀成功 普通人群死亡原因中，因自杀死亡的不超过1%；而精神分裂症患者死亡原因中，10%源于自杀 普通人群死亡原因中，因冠心病(CHD)死亡的约占33%；而精神分裂症患者死亡原因中，50-75%源于冠心病(CHD),Hennekens CH, et al. Am Heart J. 20

10、05; 150:1115-1121,16,二级预防,一级预防,急性心肌梗塞,冠心病症候,亚临床动脉粥样硬化,多重危险因子,低度危险,Grundy SM, et al. Circulation. 1998;97:1876-1887.,冠心病症候: 冰山一角,17,危险因子复合后显著增加冠心病危险度Framingham心脏研究,Casey DE, et al. J Clin Psychiatry 2004;65(suppl 7):4-18. Data from: Wilson PW, et al. Circulation. 1998;97:1837-1847.,体重指数 27,吸烟+体重指数,吸烟

11、+体重指数+ 总胆固醇220,总胆固醇220,糖尿病,吸烟+体重指数+ 总胆固醇220 + 糖尿病,高血压,吸烟 +体重指数 +总胆固醇220+ 糖尿病+高血压,吸烟,18,在中国多个心血管疾病的危险因子并存非常普遍,Gu 等研究,Circulation. 2005;112:658-665.,80.5% 1 个风险因子,45.9% 2个风险因子,17.2% 3个风险因子,肥胖,吸烟,血脂异常,高血压,糖尿病,风险因子,内脏脂肪增加的腹型肥胖最危险,后,内脏脂肪,皮下脂肪,前,Adapted from Lemieux I et Ann Endocrinol (2001) 62:255-261,2

12、0,肥胖和内科疾病,Willett WC et al. N Engl J Med. 1999;341:427-434. Copyright 1999 Massachusetts Medical Society.,体重指数女性,体重指数男性,相对危险,6,5,相对危险,4,3,2,1,0,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,6,5,4,3,2,1,0,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,21,胆固醇和冠心病风险之间的关系,LaRosa JC, et al. Circulation 1990;81:1721-1733. Data from: MRFI

13、T. JAMA 1982;248:1465-1477.,多种危险因子干预试验的被筛查者(MRFIT),22,In women age 35-55 years in 1976; data adjusted for age.Adapted from Colditz GA et al. Am J Epidemiol. 1990;132:501-512.,BMI (kg/m2),0,10,20,30,40,50,60,2222232425272931 33 35+ 22.923.924.926.928.930.932.934.9,70,校正后的相对危险度,体重指数和2型糖尿病相对危险度,危险度显著增加

14、转折点,23,Janka HU. Fortschr Med 1992;110:63741.,大血管合并症,胰岛素敏感性 胰岛素分泌 血糖水平,微血管并发症,糖尿病,糖尿病的病程: 糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在,糖尿病,糖尿病前期(胰岛素抵抗+高胰岛素血症),24,肥胖和胰岛素抵抗,脂肪分解 活跃的腹部 脂肪组织,葡萄糖利用,FFA=自由脂肪酸 Steinberg HO, Baron AD. Diabetologia. 2002;45:623-634. Caballero AE. Obesity Res. 2003;11:1278-1289. Reaven GM. Diabetes.

15、1988;37:1595-1607.,高血糖和血脂异常,脂肪组织,抑制脂解,葡萄糖代谢,脂肪组织,骨骼肌,肝脏,胰岛素活性,25,女性 男性,内脏脂肪组织和葡萄糖消耗之间的联系*,LBM = 去脂肪体重*非洲人群Banerji MA et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1997;273:E425-E432.,1000,2000,3000,4000,5000,每个单位体表面积的内脏脂肪组织体积(mL/m2),葡萄糖消耗(mg/kg LBM/min),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,26,糖尿病是心肌梗死的等危症芬兰人7年心肌梗死发病率研究

16、,Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.,相当于心肌梗死危险水平,非糖尿病患者 (n = 1373),2型糖尿病受试者 (n = 1059),27,肥胖/胰岛素抵抗可引发内在心血管疾病发病机制,尿酸代谢,血脂异常,血液动力学,心血管疾病,Adapted from Reaven. Drugs. 1999;58(suppl 1):19-20., 体重指数 向心性肥胖,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,异常危险因子,葡萄糖代谢,葡萄糖 不耐受,尿酸 尿尿酸清除,甘油三酯 PP lipemia HDL-C 注射肝素后脂解活性 小的密集的 LDL-C,

17、1) 交感神经系统活性 2)钠储留 3)高血压,1) C-反应蛋白 纤溶酶原激活物 抑制剂-1 3)纤维蛋白素原,+,28,细胞内氧化应激是共同机制,Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816,内皮细胞 受损,29,Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.,代谢综合征增加心血管疾病和2型糖尿病的危险,心脑血管事件,2型糖尿病,高LDL-C,代谢综合征,腹型肥胖 高血压 TG升高、H

18、DL-C降低 高血糖,30,代谢综合征的诊断标准,* 以上数值已经更新了以往公布的数值，与ATP III（美国国家胆固醇教育计划成人专家组III）的规定值确定保持一致。,The IDF Consensus Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome. International Diabetes Federation.,国际糖尿病联盟(IDF)代谢综合征诊断标准为：腹型肥胖+其他2个或2个以上的指标异常,31,肥胖和代谢综合征是一个日趋严重的问题,特别是在亚洲人群中，危险因子如代谢综合征、肥胖、2型糖尿病日趋普遍 全世界十亿超重人口中，中国人占

19、1/5 从1992年到2002年间，不同性别、不同年龄和不同区域人群的肥胖症发病率都在增加 虽然患病率仍然低于西方国家，但需要重视的是其更快的增长率 相同的体重指数下与白种人相比，中国人和印度人有更多的内脏脂肪 1990-2003中国的死亡率 总死亡率 与肥胖相关的死亡率,Clin Biochem Rev. 2005 Aug;26(3):51-7. BMJ. 2006 Aug 19;333(7564):362-3. Int J Obes (Lond). 2007 Jan;31 (1):177-88.,32,冠心病风险随着代谢综合征危险因子数量的增加而增大,Sattar, et al. Circ

20、ulation. 2003;108:414-419. Whyte, et al. American Diabetes Association, 2001. Adapted from Ridker. Circulation. 2003;107:393-397.,33,精神分裂症患者比正常人更多出现代谢综合征 ，而且随着病程越长，代谢综合征发病率越高,M De Hert et al. Clinical Practice and Epidemiology in Mental Health 2006, 2:14.,34,McEvoy JP et al. Schizophr Res. 2005;80:1

21、9-32.,相当比例的精神分裂症患者的代谢异常从未治疗,CATIE研究中基线时患者的代谢指标情况，及与配对的NHANES-III(美国全国健康和营养检查调查III) 资料比较,患者比例%,从未治疗的精神分裂症和内脏脂肪过多,1Thakore JH, Mann JN, Vlahos I et al. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002(Jan);26(1):137-141 2Ryan MC, Flanagan S, Kinsella U et al. Life Sci. 2004(March 5);74(16):1999-2008;,36,抗精神病药物与糖尿病

22、、心脑血管疾病,糖尿病 躯体致残,精神疾病 精神致残,抑郁等,抗精神药物 相关糖尿病,心脑血管疾病,37,第二代抗精神病药物可导致各项心血管代谢危险因子异常,超重/肥胖 胰岛素抵抗 糖尿病/高血糖 血脂异常,Newcomer JW. CNS Drugs. 2005;19(supp 1):1-93.,38,不同抗精神病药物所致平均体重变化,*46 week pooled data (Marder SR et al. Schizophr Res. 2003;1;61:123-36; 6-week data adapted from Allison DB,Mentore JL, Heo M, et

23、al. Am J Psychiatry. 1999;156:1686-1696; Jones AM et al. ACNP; 1999.,标准剂量下第10周时的估计体重变化,氟哌啶醇,利培酮,奥氮平,氯氮平,6,体重变化 (kg),5,4,3,2,1,0,-1,-2,-3,安慰剂,氟奋乃静,齐拉西酮,氯丙嗪,甲硫哒嗪,13.2,体重变化 (lb),11.0,8.8,6.6,4.4,2.2,0,-2.2,-4.4,-6.6,奎硫平,阿立哌唑,*,红色字体是非典型抗精神病药物,39,13.7,0.11,2.9,0.09,5.4,0.07,6.6,0.04,7.5,0.4,奥氮平,利培酮,奋乃静,奎

24、硫平,齐拉西酮,CATIE 研究: 相对基线的代谢变化血糖和糖化血红蛋白,根据暴露量调整均数变化 Lieberman JA et al. N Engl J Med. 2005;353:1209-1223.,40,奥氮平,利培酮,奋乃静,奎硫平,齐拉西酮,9.4,-8.2,1.3,-1.3,6.6,40.5,21.2,-2.4,9.2,-16.5,CATIE 研究结果:相对基线的代谢变化胆固醇和甘油三酯,根据暴露量调整均数变化 Lieberman JA et al. N Engl J Med. 2005;353:1209-1223.,41,抗精神病药物在中国汉族人群中会导致脂质沉积的增加,在对中

25、国汉族人群进行的研究中发现，首次服用抗精神病药物的患者实质上是： 增加了皮下和腹内的脂肪 升高了空腹血脂水平和餐后血糖水平 可能是胰岛素抵抗的早期信号 可能提示早期药物诱导的代谢综合征,Br J Psychiatry. 2004 Jan;184:58-62. Lancet. 2002 Jun 15;359(9323):2086-7. Pharmacogenet Genomics. 2005 Apr; 15(4): 195-200.,42,Hennekens CH. Circulation 1998;97:1095-1102. Rich-Edwards JW, et al. N Engl J M

26、ed 1995;332:1758-1766. Bassuk SS, Manson JE. J Appl Physiol 2005;99:1193-1204.,控制危险因子能有效降低心血管疾病风险,体重 保持理想体重(体重指数18.5-25) = 35%-55%冠心病 血胆固醇水平 每10% = 30%冠心病 高血压 ( 140 SBP 或 90 DBP) 6 mm Hg = 16% 冠心病; 42% 卒中 戒烟 大约 50% 冠心病 运动 坚持运动 (每天行走30分钟) = 35%-55% 冠心病,43,ADA/APA对于第二代抗精神病药物治疗的共识,ADA(美国糖尿病学会)/APA(美国精神

27、病学会)建议： 在开始第二代抗精神病药物治疗时，就应谨慎考虑它在代谢方面的风险 如果患者治疗初期体重增加 5%, 在评估治疗的时候应考虑其在治疗期间发展为恶性的血糖升高或血脂异常的可能,*Adapted from Diabetes Care. 2004;27:596-601 and J Clin Psychiatry. 2004;65:267-272. Newer drugs with limited long-term data.,44,摘自 ADA/APA共识会声明,Diabetes Care. 2004;27:596-601. J Clin Psychiatry. 2004;65:267

28、-272.,+ = 作用加大; = 无作用; D = 有差异的结果. *齐拉西酮和阿立哌唑的长期研究资料有限,ADA关于抗精神病药和肥胖、糖尿病的共识会,45,在26周神经认知功能研究期间体重的平均变化,*P0.01对阿立哌唑. Cornblatt et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2002;5（suppl 1）:S185.,奥氮平,阿立哌唑,46,阿立哌唑26周试验：对血脂的影响（LOCF）,n=8380827483809193 基线=1771911021134747143161,与 基线间的改变（mg/dL）,空腹血液样本.LDL = 低密度脂蛋白; HDL = 高密度脂蛋白; TG = 甘油三脂. Data on file，Otsuka America Pharmaceutical，Inc. Pigott et al. J Clin Psychiatry. 2003;64:1048.,47,ADA/APA对于第二代抗精神病治疗的共识危险因子监测方案*,*临床特征是保证频繁评估的基础,*Adapted from Diabetes Care. 2004;27:596-601 and J Clin Psychiatry. 2004;65:267-272.,48,各国关于管理服用抗精神病药物患者的指南共识,Cohn TA, Sernyak