WHO肺癌病理新分型对临床实践的指导意义课件

1、WHO肺癌病理新分型 对临床实践的指导意义,PP-PM-CN-0261,1,学习交流PPT,WilliamD,etal.WHOClassificationof TumorsoftheLung,Pleura,Thymus and Heart,1980-2010年美国肺癌不同组织学类型中,男女患者的发病趋势,2,学习交流PPT,WilliamD,etal.WHOClassificationof TumorsoftheLung,Pleura,Thymus and Heart,1980-2010年间美国肺癌不同组织学类型的发病率,3,学习交流PPT,肺癌WHO分类（2015）, 腺癌, 鳞状细胞癌,

2、神经内分泌癌 大细胞癌 腺鳞癌, 肉瘤样癌, 其他不能分类的癌 涎腺型癌,4,学习交流PPT,腺癌WHO分类（2015年）, 贴壁状腺癌 腺泡状腺癌 乳头状腺癌 微乳头状腺癌 实性腺癌 浸润性黏液腺癌 混合性浸润性黏液和 非黏液腺癌 胶样腺癌 胎儿性腺癌, 肠型腺癌 微浸润腺癌 非黏液性 黏液性 浸润前病变 非典型腺瘤性增生 原位腺癌 非黏液性 黏液性,5,学习交流PPT,腺癌WHO 新分类主要变化（1）, 将肺腺癌分列为三类 浸润前病变 微浸润性腺癌 浸润性腺癌 提出原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA）的新概念 弃用BAC 及混合型腺癌诊断术语 增加 贴壁状腺癌、微乳头状腺癌、肠型腺癌

3、 取消黏液性囊腺癌、印戒细胞癌、透明细胞癌,对小活检和细胞学标本 病理诊断提出新要求和标准： 送检标本量和质量；诊断分型尽可能明确；推荐采用免疫 组化和组织化学等,6,学习交流PPT,WHO 新分类主要变化（2）, 强调了放射影像学对肺孤立性小结节的诊断价值和临床意义 TNM分期中的T (肿瘤)可能有浸润成分的体积,7,学习交流PPT,细支气管肺泡癌（BAC）, 1999/2004WHO提出BAC 取消BAC诊断名称, 过去诊断为BAC的肿瘤如下：,纯BAC（即AIS）,微浸润性腺癌（MIS）,沿肺泡壁生长为主的腺癌 混合型浸润性腺癌 浸润性黏液腺癌,8,学习交流PPT,原位腺癌（AIS）,

4、一种肿瘤细胞严格地沿着以前存在的肺泡结构 生长（贴壁状生长）局限性小（3 cm）腺癌，,缺乏间质、血管和胸膜侵犯, 相当于过去的纯BAC诊断标准(Noguchi分型的A,和B型), 无乳头或微乳头生长方式，肺泡腔内无瘤细胞 肺泡间隔增宽，伴有硬化, AIS分为非粘液性和粘液性两型，后者极罕见,9,学习交流PPT,10,学习交流PPT,AIS薄层CT特征, AIS： pGGN,mGGN, 2cm，生长慢 5mm可疑的GGN，1次/年随访 病灶增大或密度增高，可能向浸润型腺癌进展 10mm， 1次/ 6月-1年随访 粘液型AIS通常表现为实性或大部分实性病变,11,学习交流PPT,12,学习交流P

5、PT,微浸润性腺癌（MIA）, 一种以贴壁状生长为主的孤立性小腺癌（3cm），,任何一个病灶浸润的最大直径0.5 cm, 微浸润病灶判定标准：,1. 组织形态为非贴壁状生长方式，可为腺泡状、乳,头状、微乳头状和/或实性生长,2. 肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞的肺间质内, 如有淋巴管、血管或胸膜侵犯 ，或有肿瘤性坏死时，,不再诊断MIA，应直接诊断为浸润性癌, 多灶浸润时，以最大一个病灶的直径为准,13,学习交流PPT,14,学习交流PPT,15,学习交流PPT,AIS和MIA提出的临床意义, AIS 的5年生存率为100%，MIA的5年生存率,接近100%, 肺段或楔形切除即可, 术后不需要化学治

6、疗或药物靶向治疗,16,学习交流PPT,浸润性腺癌, 不再使用混合性亚型, 原来的非黏液性BAC主要以沿肺泡壁生长方式， 如肿瘤浸润灶最大直径0.5cm，诊断为贴壁状 浸润性腺癌, 其他亚型分别为腺泡状、乳头状、微乳头状和实,性浸润性腺癌, 浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名，如肿瘤内 其他亚型成分5%，也应在病理报告中注明， 并报告各亚型所占百分比,17,学习交流PPT,贴壁状浸润性腺癌, LPA仅用于以贴壁状生长为主的非黏液性腺癌， 而不能用于以贴壁状生长为主的浸润性黏液腺癌。 这不同于MIA，后者偶尔可以为黏液性MIA, 贴壁状生长方式可见于转移性癌, LPA区分出来作为浸润性腺癌一个亚型

7、，还由于 与其它组织学亚型为主浸润性腺癌相比，其预后 较好。I期LPA的5年无复发生存率达90%,18,学习交流PPT,19,学习交流PPT,微乳头状浸润性腺癌, 在2004年WHO分类中没有单独列为独立的亚型, 微乳头为主腺癌的肿瘤细胞小，立方形，乳头呈 簇状生长，中央缺乏纤维血管轴心。这些微乳头 可附着于肺泡壁上或脱落到肺泡腔内。常有血管 和间质侵犯，有时可见到砂粒体, 最近研究显示以微乳头状为主的腺癌具有较强的 侵袭行为，易发生早期转移。与实性浸润性腺癌 一样，预后很差,20,学习交流PPT,21,学习交流PPT,浸润性腺癌变异型,WHO(2015),WHO(2004), ,浸润性粘液腺

8、癌 混合性浸润性黏液和非黏液腺癌 胶样腺癌,胎儿性腺癌,胎儿型腺癌,肠型腺癌, ,粘液性囊性癌 印戒细胞癌 透明细胞腺癌,22,学习交流PPT,以前的粘液性BAC, 按贴壁状或浸润性生长的程度分别归入：,粘液性AIS,粘液性MIA,浸润性粘液腺癌,23,学习交流PPT,浸润性黏液腺癌, 浸润性黏液腺癌在WHO分类的浸润性腺癌中单独列 出，而黏液性AIS和MIA分别包括在AIS和MIA中一 个亚型的理由是：, 黏液性AIS或MIA的治疗原则和预后与非黏液性AIS 或MIS相同，而浸润性黏液腺癌与其他类型腺癌不同 浸润性黏液腺癌常有KRAS突变（90%），最近证,实存在特异性CD74-NRG1基因

9、融合,24,学习交流PPT,黏液性腺癌,25,学习交流PPT,浸润性黏液腺癌：CD74-NRG1融合,26,学习交流PPT,粘液性囊腺癌,胶样腺癌, 粘液性囊腺癌非常罕见，它可能和胶样癌 是一个谱系 影像学或巨检中见到的单房或多房的粘液 性腺癌现归入胶样癌 报告中可在胶样癌的诊断后面备注“以前 的粘液性囊性癌”,27,学习交流PPT,胶样腺癌,28,学习交流PPT,肠型腺癌, 少数原发性肺腺癌在形态上和免疫组织化学上与结直,肠癌类似，肺腺癌中出现见肠型分化，当这种成分超,过肿瘤的50%时，命名为伴肠型分化的腺癌, 肠型肺癌包括腺管样或乳头状结构，有时为筛孔状，,被覆的肿瘤细胞多数为假复层高柱状

10、，腔内有坏死和,明显的核碎片。分化较低时，实性成分更多,29,学习交流PPT,肠型腺癌, 它与结直肠腺癌在形态上和免疫组织化学上有相似性。与转移性 的结直肠癌相比，其肿瘤的异质性比较大，可见其他原发性肺癌 的成分，如贴壁状生长, 肿瘤至少有一种肠型分化的免疫组化学标（CDX2/CK20/MUC2）, 但CK7几乎总是阳性和大约超过半数病人TTF1阳性，有助于鉴别 转移性结直肠癌, 原发性肺腺癌如果组织学图像相似结直肠癌，但缺乏肠型分化的 免疫组化的表型，最好诊断为肺腺癌伴肠型形态，而不要诊断为 肺的肠型腺癌,30,学习交流PPT,肠型腺癌,31,学习交流PPT,腺癌的分子分型,分为远端呼吸单位

11、、近端炎症和近端增殖转录亚型,32,学习交流PPT,小活检和细胞学检查,约70%肺癌患 者在做病理诊断时 已属晚期或发生转 移，只能通过小活 检和细胞学标本做 诊断,33,学习交流PPT,小活检和细胞学检查的局限性, 不能反映整个肿瘤的组织学亚型 常难以判断是否存在浸润 肺癌组织学具有显著异质性, “AIS”和“MIA”不能用于小活检和细胞学标 本的诊断，而大细胞癌和多形性癌也无法依据小 活检或细胞学做出诊断,34,学习交流PPT,小活检和细胞学检查 诊断肺癌的一些新要求, 小活检和/或细胞学标本难以进一步分型，尤其分化差 的NSCLC，过去常诊断为非特指性NSCLC（NSCLC- NOS）,

12、 新要求需要借助于免疫组织化学（TTF-1、p40等）尽 可能将NSCLC区分为倾向腺癌和倾向鳞状细胞癌，以 提供药物治疗的选择, 肺腺癌对多靶点抗叶酸药物培美曲塞（pemetrexed） 和抗血管内皮生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab） 治疗有效，而鳞状细胞癌对培美曲塞治疗效果不如腺 癌，用贝伐珠单抗治疗可引起威胁生命的大出血,35,学习交流PPT,分化差的腺癌,TTF1,36,学习交流PPT,分化差的鳞癌,p40,37,学习交流PPT,小活检和细胞学检查 诊断肺癌的一些新要求, 小活检和细胞学标本用于病理诊断外，要适当留存一些做分,子检测（基因突变、扩增和重排等）, EGFR基因突

13、变最常见于外显子21密码子L858R上的点突变 和外显子19的框内缺失，有突变患者用酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）如厄洛替尼（erlotinib）或吉非替尼（gefitinib）治 疗，在PFS和OS上均能显著获益, EGFR扩增、KRAS基因突变和EML4/ALK基因重排的检测,也对药物反应的预测有一定价值, EML4/ALK基因重排的肺腺癌对克唑替尼（crizotinib）和培,美曲塞有较好疗效, 如有可能，细胞学检查最好与小活检细胞学检测一起进行，,以提高诊断准确性,38,学习交流PPT,EGFR突变肺腺癌的特点, EGFR突变肺腺癌的最常见的突变位于外显子19的框,内缺失和外显子21密码

14、子L858R上的点突变, EGFR突变肺腺癌患者多见于不吸烟的亚裔女性；对 TKI治疗有效；预后比无EGFR突变肺腺癌好，即使 对常规化学治疗反应率高, 组织学上，EGFR突变肺腺癌以贴壁状生长方式为主,39,学习交流PPT,EGFR第19号外显子框内缺失,患者对酪氨酸酶抑制剂（厄洛替尼或吉非替尼治疗有效）,40,学习交流PPT,41,学习交流PPT,EML4-ALK重排肺腺癌的特点, 与野生型ALK和EGFR突变的肺腺癌相比， EML4- ALK病人发病年龄轻（平均年龄分别为52岁和64岁） ；亚洲人常见；临床分期晚；男性多见（分别为58% 和26%）；不吸烟者多（分别为76%和26%）；对

15、化 学治疗反应率和总生存率相似, 组织学上，EML4-ALK肿瘤以产生黏液为特征，西方 人中常为含有印戒细胞的实性生长方式，而东方人中 常为腺泡生长方式,42,学习交流PPT,43,学习交流PPT,ALK,ROS1,ROS1分离FISH探针,44,学习交流PPT,2004年WHO分类 鳞状细胞癌 变型 乳头状 透明细胞 小细胞 基底样 浸润前病变 鳞状细胞原位癌,2015年WHO 分类 鳞状细胞癌 角化性鳞状细胞癌 非角化性鳞状细胞癌 基底样鳞状细胞癌 浸润前病变 鳞状细胞原位癌,鳞状细胞癌 （Squamouscellcarcinoma）,45,学习交流PPT,鳞状细胞癌病理学, 肿瘤大多位于

16、主支气管或叶支气管，约1/3位于周边区 大体上，肿瘤呈灰白色，质地软而脆；当纤维组织显 著增生，质地变坚实；肿瘤增大，中央可有坏死和空 前形成；如肿瘤向腔内生长，可堵塞支气管腔, 镜下，依据有无角化、角化珠和/或细胞间桥区分为角 化性和非角化性鳞癌，依据肿瘤细胞分化程度和异型 性又可区分为高、中和低分化, 免疫表型：肿瘤细胞表达p40, p63, CK5或CK5/6，不表 达TTF1（非角化性鳞癌偶尔可局灶性弱表达TTF1）,46,学习交流PPT,47,学习交流PPT,48,学习交流PPT,角化性鳞癌,49,学习交流PPT,非角化性鳞癌,50,学习交流PPT,p40,51,学习交流PPT,鳞状

17、细胞癌的遗传学改变 研究证实肺鳞癌存在许多染色体区的频发性扩增 或丢失，包括2p, 3q, 5p, 7, 8p, 8q, 11q, 12q, 13q, 14q, 17q, 19p, 19q和20q 肺鳞癌中涉及的基因：,SOX2扩增 TP63扩增 PIK3CA扩增 PIK3CA突变 PTEN突变 AKT1突变,约20% 达88% 约40% 3.6-6.5% 10% 达7%,52,学习交流PPT,鳞状细胞癌的基因表达谱,53,学习交流PPT,鳞状细胞癌的分子分型,分为经典、原始、基底和分泌四种表达亚型,54,学习交流PPT,基底样鳞状细胞癌,（Basoloidsquamouscellcarcin

18、oma）, 形态学上缺乏鳞状细胞特征而免疫组化上表达鳞状,细胞标记物的差分化恶性上皮性肿瘤, 瘤细胞小，似基底细胞，排列成分叶状，周边呈栅,栏状, 肿瘤内可有角化性和非角化性鳞癌成分，但基底样,成分50%，按WHO定义应归入基底样鳞癌, 免疫表型与一般的鳞癌相同，不表达TTF1，也不表 达神经内分泌标记物（CgA, Syn, CD56）；分子遗 传学上则不同于一般的鳞癌, 基底样鳞癌的预后比其他非小细胞肺癌差,55,学习交流PPT,56,学习交流PPT,p40,57,学习交流PPT,基底样鳞癌与非基底样鳞癌最常见13条失调信号通路的比较,58,学习交流PPT,鳞状细胞癌的靶向药物治疗, 研究显

19、示腺癌中EGFR和KRAS突变也存在于鳞癌 中，但现在认为这些突变很少发生在纯鳞癌中，存 在EGFR和KRAS突变的病例实际上是由于活检组 织取样不足的腺鳞癌, 约达8%的肺鳞癌存在外显子2-7缺失的型EGFR 突变，该基因突变与EGFR拷贝数扩增相关，这种 突变对吉非替尼或厄洛替尼不敏感,59,学习交流PPT,鳞状细胞癌的靶向药物治疗, 针对涉及PI3K信号通路的PIK3CA、PTEN和AKT1突变的 靶向药物（如 mTOR 抑制剂 sirolimus 和everolimus）在肺 鳞癌治疗中的可能作用目前正在评估, 约22%肺鳞癌存在FGFR1扩增，FGFR抑制剂 PD173074 和 b

20、rivanib（BMS-582664）在临床前试验已显示出能抑制 FGFR扩增肺癌细胞株，也对小鼠异种移植瘤有反应, 已证实约4%肺鳞癌存在一种跨膜受体酪氨酸激酶，DDR2 （盘状结构域受体2）突变，多靶点激酶抑制剂 dastinib 正 在进行肺鳞癌治疗临床试验,60,学习交流PPT,大细胞癌WHO分类（2004）, 大细胞癌,大细胞神经内分泌癌（归入神经内分泌肿瘤）,结合性大细胞神经内分泌癌,基底细胞样癌（归入鳞状细胞癌）,淋巴上皮瘤样癌（归入其他和不能分类肿瘤）,透明细胞癌,大细胞癌伴有横纹肌样分化,61,学习交流PPT,形态学为未分化NSCLC的亚型,（以前的大细胞癌）,注：1. 形态学上具有鳞癌或腺癌明确特征的病例不需要用免疫组化评估为分化区域；,2. 在一些TTF1 阳性肿瘤中，p63很少会较弥漫阳性，应分类为腺癌。,62,学习交流PPT,63,学习交流PPT,64,学习交流PPT,淋巴上皮瘤样癌, 淋巴上皮瘤样癌是一种形态学上分化差混合大量淋巴 细胞浸润的特殊类型癌，肿瘤细胞核内存在EB病毒 淋