慢性鼻鼻窦炎CPOS2008

1、慢性鼻窦炎临床诊疗指南-2008( CPOS-2008),许 庚 中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院 中山大学耳鼻咽喉科学研究所 ,中华耳鼻咽喉科分会全国鼻科学组,第一部分,中国慢性鼻窦炎、鼻息肉 临床诊疗指南-2008(依据与特征),一. CPOS-2008 的主要参考文献依据：,European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps-2007, 2007 授权 中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院 史剑波, 等 翻译 中大一院，新加坡国立大学 许庚, 王德云 审校,二. EPOS-2007的循证医学证据-1112文献,类证据 (B

2、类推荐),类证据 (A类推荐),类证据 (C类推荐),类证据 (D类推荐),前瞻性、 随机、双盲对照研究,随机对照,自身对照,无资料, 或专家经验,国际循证医学证据 科学研究证据 专家经验,三. CPOS-2008的特征,与CPOS-2007的主要原则保持高度一致 国际循证结果+有经验的专家意见+结合中国实际 阐述了最有价值的观点和原则 揭示了各种现象间的因果关系 科学性,实用性,可操作性 语言比较精练,CPOS-2008将成为我国慢性鼻窦炎规范化治疗的指导性文件,第二部分,中国慢性鼻窦炎临床诊疗指南-2008,一.定义与分类,1. 定义: 慢性鼻-鼻窦炎 鼻腔-鼻窦黏膜炎症 病程12周 2.

3、 分类 慢性鼻-鼻窦炎(无息肉) 慢性鼻-鼻窦炎(有息肉),二. 诊断,1. 症状 主要症状： 鼻塞、粘脓性分泌物 次要症状：嗅觉减退或丧失、面部压迫感或胀痛 （两个症状以上，主要症状必居其一） 2. 体征 中鼻道或嗅裂粘脓性分泌物,或息肉 3. 影象 窦口鼻道复合体或窦内黏膜改变,三.根据循证研究提出的药物治疗推荐-EPOS2007,慢性鼻窦炎(不伴鼻息肉)循证治疗策略 治疗手段 资料级别 推荐力度 适用性 - 短期抗生素2周 Ib(-) D 不适用 长期大环内酯抗生素 12周 Ib A 适用 局部抗生素 III D 不适用 局部糖皮质激素 Ib A 适用 口服糖皮质激素 无数据 D 不适用

4、 口服/局部减充血剂 无数据 D 不适用 粘液促排剂 III C 不适用 全身局部抗真菌药 Ib(-) D 不适用 过敏患者口服抗组胺药 无数据 D 不适用 免疫调节剂 Ib(-) D 不适用 中草药疗法 Ib(-) D 不适用 鼻腔冲洗 Ib A 适用 -,Fokkens W， Lund V， Mullol J，et al.European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps-2007. Rhinology 2007;(Supplement 20).,慢性鼻窦炎(伴鼻息肉)循证治疗策略 治疗手段 资料级别 推荐力度 适用性 -

5、短期抗生素12周 Ib A 适用 局部抗生素 无数据 D 不适用 局部糖皮质激素 Ib A 适用 口服糖皮质激素 Ib A 适用 口服/局部减充血剂 无数据 D 不适用 粘液促排剂 III C 不适用 全身局部抗真菌药 Ib(-) D 不适用 过敏患者口服抗组胺药 Ib(-) A 过敏者适用 免疫调节剂 无数据 D 不适用 中草药疗法 无数据 D 不适用 鼻腔冲洗 Ib A 缓解症状适用 -,Fokkens W， Lund V， Mullol J，et al.European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps-2007. Rhi

6、nology 2007;(Supplement 20).,三. CRS药物治疗基本原则的确立- CPOS2008,主体抗炎药物: 其它药物定位: 鼻腔鼻窦盥洗:,局部糖皮质激素: (3-6个月) 十四元环大环内酯药物: 12周,全身抗生素: CRS急性感染二代, 4周 黏液促排剂: 推荐使用 血管收缩剂: CRS(-), ARS7天 中药: 适当选择,改善症状, 推荐使用,四. 手术适应证与围手术期综合治疗,手术适应症的选择 (1)规范化药物治疗(12周)无效者:EPOS-2007 (2)药物治疗无效者:CPOS-2008 (3)明确的解剖学异常(影响鼻窦通气和引流) (4)鼻息肉(影响鼻窦通

7、气和引流) (5)出现并发症 规范围手术期综合治疗 (1)不要过早,过多对手术腔进行外科干预 (2)鼻腔冲洗可以改善症状 (3)手术后药物治疗时间不少于12周 (4)不能轻易使用麻黄素类减充血剂,五. 疗效评价,1.评估方法 主观评估: 视觉模拟量表VAS 鼻窦炎专用量表:Snot-20 可同时结合普适性量表:SF-36 客观评估: CT影象学量化评估: Lund-Mackay方法 鼻内镜检查量化评估: Lund-kennedy方法 2.评估时机 药物治疗: 近期3个月, 远期:12个月 手术治疗: 近期12个月,远期:36个月,第三部分,EPOS-2007与CPOS-2008重要概念变更:

8、慢性鼻窦炎大环内酯类药物的治疗概念, CRS和健康对照组鼻分泌物细菌培养的结果没有显著差异。 没有明确证据表明短期抗生素治疗CRS的疗效。 12周以上的小剂量长期大环内酯类药物治疗，主要的针对目标是炎症而非细菌感染。,一.慢性鼻窦炎-细菌感染-抗生素?,Bhattacharyya N. Bacterial infection in chronic rhinosinusitis: a controlled paired analysis. Am J Rhinology.2005;19(6):544-548. 2. Wallwork B, et al. A double-blind, random

9、ed, placebo-controlled trial of macrolide in the treatment of chronic rhinosinusitis. Laryngoacope. 2006 Feb;116(2):189-193 (long term),慢性鼻窦炎: 针对细感染的短期抗生素治疗的效果不明确 EPOS-2007,慢性鼻窦炎: 小剂量长期(12周)大环内脂类抗生素治疗为首选 EPOS-2007,1. 鼻黏膜感染与炎症的区别,Dr.Eugene Kern提供,感染: 细菌植入、定植、繁殖,炎症:炎症细胞因子介导的炎症反应,感染,炎症,急性鼻窦炎(感染),慢性鼻窦炎(

10、炎症),炎症反应过程一致,治疗目标:抗菌,治疗目标:抗炎,周兵教授提供,炎性细胞及上皮细胞通过NF-Kb活化,上调炎性细胞因子的表达,促进嗜酸细胞的趋化与存活,肿瘤坏死因子,IFN(干扰素), ECP释放,表达,IL-1,6,8, TGF-b, CSF(集络细胞刺激因子),BP释放、活化、表达,内源性、外源性因素（生物性、机械性）,2. 大环内酯药物抗炎作用机制,Bishai WR et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2006;4(3):405-16.,白细胞介素6,8(IL-6,8), 转化生长因子(TGF-b)是慢性鼻窦炎主要炎症因子 NFB(炎性反应中

11、枢,核转录子)可调解500余种前炎或炎性因子的表达,促炎细胞因子产生,鼻腔鼻窦黏膜炎症,鼻腔鼻窦通气障碍,黏液分泌增多,弹性蛋白酶,中性粒细胞移行与趋化,大环内 酯类,大环内 酯类,大环内 酯类,大环内 酯类,克拉霉素多途径抑制鼻粘膜炎性反应的过程-免疫调节,Majima Y et al. Am J Med. 2004;117(9A)20s-25s.,IL-1,6,8,TGF-b转化生长因子,NFB,减轻鼻黏膜水肿,17.7,19.8,25.3,14.4,14.7,11.9,14.6,6.4,0,10,20,30,IL-6,IL-8,TNF-a肿瘤坏死因子,弹性蛋白酶,免疫标记值*,P0.00

12、1,治疗前,治疗后,MacLeod CM.et al. Anti-inflammatory activity of clarithromycin in adults with chronically inflamed sinus mucosa. Adv Ther. 2001;18:75-82.,相关细胞因子显著下降,黏膜水肿评分由2.7下降为1.6,克拉霉素有效抑制CRS炎症相关细胞因子,3. 大环内脂药物抑制细菌生物膜,CRS细菌生物膜发生率,CRS细菌生物膜种类,30-80%，目前认同35%,是手术后恢复不良的主要原因,1.Costerton JW, et al. Becterial bi

13、ofilms: a common cause of persistent infections. Sicence . 1999;284:1318 2.Sanclemment JA,et al.Bacterial biofilm ij surgical speciments of patients of Chronic rhinosinusitis. Laryngoscope 2005,115:578-582 3.Healy DY,et al. Biofilms with fungi in chronic rhinosisusitis. Otaolaryngol Head-Neck Surg.

14、2008;138:641-647 4. Wormald PJ. Et al.The effect of bacterial biofilms on post-sinus surgical outcomes. Am J Rhinol. 2008 Jan-Feb;22(1):1-6.,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌, 绿脓杆菌, 真菌,细菌生物膜已经成为CRS病因学和影响药物治疗效果的最重要因素之一,1.细菌生物膜与CRS的关联,(2). 细菌生物膜的形成,自由移动有机体(细菌等)对固相表面最初的可逆性粘附 2. 持久性的化学粘附(分泌粘蛋白)，有机体开始形成单一层面的粘液 3. 早期的

15、垂直发展(发芽,增殖,易黏附) 形成多个塔形，菌落之间有通道(横向发展), 然后形成成熟的生物膜 5. 成熟的生物膜能够播种/散布更多自由活动的微生物,藻酸盐 聚合体,生物膜形成初期所含的成份,恶性循环,(美国蒙大拿州立大学细胞被膜工程中心),(3).细菌生物膜的生长和成熟,一个生物膜内的细胞通过化学信号互相 进行沟通以形成微菌落并保持水通道开放与细菌的活性,这一沟通是利用化学信号进行的,在这一过程中细菌利用细胞密度依赖性调节系统，所以被称为“群体感应”,(4)细菌生物膜形成后可抵御机体防御机制和抗生素攻击,肺炎链球菌形成的生物膜,Hashiba M, et al.Otolaryngol He

16、ad Neck Surg. 1996;12(2):175,琼脂中的铜绿假单胞菌菌群,500毫升培养液中藻酸盐的含量 30.92 2.41 毫克,500毫升培养液中藻酸盐的含量 4.91 0.78 毫克,生物膜 生成最初阶段需要,藻酸盐粘液,(5).大环内酯药物能减少绿脓杆菌藻酸盐粘液,在37中含有EM (2.5 mg/ml)或不含有EM的培养皿中继续培养18小时, 抑制生物膜形成,6. EM 减少由绿脓杆菌IV型菌毛引起“蹭动”,IV 型菌毛,蹭动-细菌生物膜垂直发展的必要条件,(7).克拉霉素抑制小鼠肺中由绿脓杆菌诱导的生物膜,赋形剂对照,明显的多形核白细胞浸润,5天后: 形成生物膜,克拉霉

17、素（天），天,多形核白细胞聚集,量少,5天后: 生物膜形成量明显少于对照组,抗生物膜生长与繁殖-对已经形成的生物膜有直接拮抗作用,Takada H, et al. J.J.A.Inter.D,1993,66:1454,肺炎链球菌生物膜,CAM 10ug/ml, 1天,3天,5天,长期应用大环内酯药物降低痰中绿脓菌素的浓度(PYO,产生绿色脓痰并具有微生物活性),克拉霉素(CLR)对细菌生物膜群体感应的干扰,Lux R,Lux I,【产生】 外毒素 胞外酶 菌毛 多聚糖 等,形成生物膜,细菌,Bact.,Bact.,Bact.,AHL,酰基丝氨酸内酯酶 (AHL) 自发诱导因子,对照,CLR (

18、0.05 MIC),AHL:高丝氨酸内酯 (mM),克拉霉素,克拉霉素作用于细菌的I基因区,减低AHL浓度,使细菌膜功能降解,干扰细菌生物膜群体感应,导致细菌间沟通失败,从而抑制或破坏细菌生物膜的形成.,EM,CAM,MDM对绿脓杆菌生物膜形成的抑制和影响的比较,Condoh K,et al. J Jpn Soc ORL, 1998,101:25,在含有不同浓度的EM(红霉素), CAM(克拉霉素), MDM( 麦迪霉素)以及空白对照组的培养基中连续7天培养,绿脓杆菌生物膜形成量的变化, 结果表明了浓度的差异显著性. P0.01,0.001,第四部分,克拉仙在慢性鼻窦炎治疗中的临床,一.(克拉

19、仙)治疗慢性鼻窦炎临床疗效资料荟萃,Cervin 36(4):173-8.,100%,91.3%,90.9%,100%,0,20%,40%,60%,80%,100%,成人,儿童,主观症状改善,客观体征改善,17.4%,52.2%,30.4%,26.1%,30.4%,34.8%,45.4%,27.3%,27.3%,27.3%,36.3%,27.3%,主观症状改善,客观体征改善,轻微,中度,明显,二.(克拉仙)显著改善CRS整体和局部症状,三. FESS术后应用大环内酯类的循证证据：,回顾性研究，选择进行鼻窦手术后症状持续存在的患者,接受低剂量、长疗程 大环内酯类治疗的患者（n=57）,未接受大环

20、内酯类 治疗的对照组（n=90）,进行下列比较 (1) 术后主观症状的改善程度 (2) 术后客观检查 (3) 上颌窦病变的改善程度,Rhinology. 1995; 33: 166-170.,术后应用大环内酯类治疗进一步有效改善症状,主观症状和客观检查改善的患者比例%,Rhinology. 1995; 33: 166-170.,四. 国内调研初步结果,调研样本:5个城市,19间医院 CES患者社会与临床基线资料:回收问卷总数：1009份，有效问卷 1009 份 CRS患者治疗与主观疗效评价:回收问卷总数：452份，有效问卷 428 份（95%）,克拉仙-Klacid,N=328,通过克拉仙 治

21、疗： - 7天后鼻塞症状缓解率达到 71.4% （P0.001） ， - 14天后鼻塞症状缓解率达到 94.3% （P0.001） 。 用药7天、14天比较，治疗效果有显著性差异（P0.001）,统计工具及方法： SPSS 13.0 ，Fishers 确切概率法,(1)克拉仙用药14天治疗效果观察鼻塞,克拉仙-Klacid,(2)克拉仙用药14天治疗效果观察流涕,N=328,通过克拉仙 治疗： 7天后流涕症状缓解率达到76.6%(P0.001)， 14天后流涕症状缓解率达到95.7%(P0.001)。 用药7天、14天比较，治疗效果有显著性差异（P0.001）,统计工具及方法： SPSS 13

22、.0 ，Fishers 确切概率法,克拉仙-Klacid,(3)克拉仙用药14天治疗效果观察-头面部压迫感,N=328,统计工具及方法： SPSS 13.0 ，Fishers 确切概率法,通过克拉仙 治疗： 7天后头面痛或压迫感缓解率达到88.6%(P0.05）,克拉仙-Klacid,第五部分,(克拉仙)治疗难治性CRS的初步临床观察,临床资料 时间:2005-2006 复查FESS首次手术:110例 检出FESS后不愈病例: 10 例 手术后时间: 12-24月 治疗方式: 局部糖皮质激素 黏液促排剂 重复治疗:+克拉仙250mg/天 治疗时间:2-7个月,中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院

23、 中山大学耳鼻咽喉科学研究所 ,小剂量（250mg)、长期(12周）克拉仙治疗FESS后鼻窦持续迁延性炎症的临床资料观察,- 病例 性别 年龄 手术时间 治疗时间 VAS评分 Lund评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 - 1.翟* 女 37 2005.1 2008.2-4 8.0 0.5 7.0 0.5 2.刘* 男 31 2005.2 2008.2-4 8.0 0 7.0 0 3.许* 男 54 1995.12 2008.1-7 7.0 1.5 7.0 1.0 4.唐* 女 41 2004.6 2008.4-9 8.5 1.0 6.0 0 5.廖* 女 42 2004.2 2008.2-6 8.5 1.0 6.0 1.0 6.郭* 男 36 2005.1 2008.2-4 8.0 0 6.0 1.0 7.余* 女 30 2004.12 2008.2-4 8.5 0.5 6.0 1.0 8.罗* 男 46 2004.8 2008.6-9 7.5 3.0 7.0 3.0 9.肖* 男 35 2004.12 2008.2-6 8.0 3.5 8.0 2.0 10.张* 男 32 2003.5 2007.8 2008.3-8 9.5 9.5 4.0 1.0 -,翟xx,女,手术时间2005年1月, 2008年2月克拉仙2