许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求.ppt

1、糖盐水类注射液变更技术要求,2012年11月 广州 广东省食品药品监督管理局 审评认证中心,？ 什么是糖盐水类注射液 ？ 会涉及哪些变更 ？ 该怎么做 - 相关法规文件 - 国内的基本情况 - 审评的基本思路与要点,2,主要内容,糖盐水的定义及涉及的补充申请（国家局审批） 涉及的相关法规文件 现阶段糖盐水审评的基本情况 糖盐水的审评基本思路与要点 常见问题分析及建议 审评报告的讲解,糖盐水的定义及涉及的补充申请,1、糖盐水类注射液主要包括灭菌注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液和氯化钠注射液这四类品种。 2、涉及的变更事项有（国家局审批） ： 变更药品规格 改变影响药品质量的生产工艺 变

2、更直接接触药品的包装材料或者容器,涉及的相关法规文件,药品注册管理办法局第28号令 关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注20087号） 关于启用糖盐水类注射液审评模版的事宜（CDE电子刊物 628模板） 糖盐水品种近期处理原则（修订稿）（CDE 2012年5月28日最新）,现阶段糖盐水审评的基本情况,已批准上市的化学药共计约12.2万个批准文号 糖盐水类注射液品种数量约占10%,现阶段糖盐水审评的基本情况,灭菌注射用水有783个，葡萄糖注射液有3953个， 葡萄糖氯化钠注射液有1147个，氯化钠注射液有5073个,现阶段糖盐水审评的基本情况,2011年10月

3、至2012年8月 审评了729个糖盐水类注射液补充申请,现阶段糖盐水审评的基本情况,2011年10月至2012年8月不批准合计273个,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格 处方描述 生产工艺 制剂的质量研究和质量标准 原辅料的质量控制 直接接触药品的包装 稳定性,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格 国家局2004年7月26日发布的关于加强药品规格和包装规格管理的通知(食药监注函(2004)91号) 装量规格：大输液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，水针一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml

4、以外的其他规格；500ml以上规格，应为收入中国药典或已上市的规格；若为从未上市的新装量规格，应提供合理依据，否则不予批准。 浓度规格：应为收入中国药典或已上市的浓度规格；若为从未上市的新浓度规格，应提供合理依据，否则不予批准。,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格 处方描述 生产工艺 制剂的质量研究和质量标准 原辅料的质量控制 直接接触药品的包装 稳定性,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,处方描述 葡萄糖注射液：本品处方由葡萄糖和注射用水组成， pH调节剂盐酸和/或氢氧化钠以及活性炭等工艺中使用的辅料也应列入处方。还可能会做充氮处理，氮气也可列入

5、处方中。 除去上述情况外，如果添加其他辅料，不予认可。,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格 处方描述 生产工艺 制剂的质量研究和质量标准 原辅料的质量控制 直接接触药品的包装 稳定性,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,生产工艺-灭菌工艺 生产工艺的描述应详细具体，应包括工艺步骤的概括介绍、生产流程图、生产设备信息、关键工艺及参数。 应包含活性炭吸附热原的操作步骤，活性炭用量应有研究资料支持，且应在常规用量之内。 本品的灭菌工艺的F0应不小于8； 残存概率法(8F012)的灭菌工艺，应提供对微生物负荷进行监测等的工艺研究资料； 过度杀灭的灭菌工艺，

6、可不要求对微生物负荷进行监测。 如果存在过量投料，应有合理依据。 批生产记录中的工艺流程应与申报的工艺流程一致。,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,生产工艺-过度杀灭法（F012）,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,生产工艺-残存概率法（8F012）,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格 处方描述 生产工艺 制剂的质量研究和质量标准 原辅料的质量控制 直接接触药品的包装 稳定性,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,制剂的质量研究和质量标准 不低于现行版中国药典的要求，如果按中国药典2005年版进行检验，缺少渗透

7、压摩尔浓度检查，在省所复核时按中国药典2010年版检验合格的情况下，一般也予以认可。 本品执行现行的中国药典标准，原则上不给于注册标准。 相同的三批样品，企业自检结果如果与省所检验结果存在显著差异，无合理依据情况下一般不予以认可。,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格 处方描述 生产工艺 制剂的质量研究和质量标准 原辅料的质量控制 直接接触药品的包装 稳定性,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,原辅料的质量控制 合法来源证明文件应包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售

8、发票、供货协议等的复印件。 辅料的信息应全面，供备案。,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格 处方描述 生产工艺 制剂的质量研究和质量标准 原辅料的质量控制 直接接触药品的包装 稳定性,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,直接接触药品的包装 直接接触药品的容器密封系统和包装组件应提供所有的药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件及标准。 相容性研究：如果所有包装组件已用于已上市同品种，一般不再要求进行。 对于以玻璃输液瓶、胶塞作为包材的品种，应容器密封性研究，通常在稳定性研究中一并考察，样品需倒置，考察方法通常有微生物挑战法和溶液染

9、色法。 对于某种包装组件有多家供应商的情况，应针对每一种组合提供相关的合法来源证明性文件和研究资料。,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格 处方描述 生产工艺 制剂的质量研究和质量标准 原辅料的质量控制 直接接触药品的包装 稳定性,糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）,稳定性 本品稳定性研究应包括加速试验和长期试验，一般不要求进行影响因素试验。 考察指标需全面，一般需包括性状、pH值、可见异物、5-羟甲基糠醛、无菌、含量，无菌可在试验的始末点考察，对于半透性包材，还应考察失水率。 对于半透性包装材料，例如三层共挤输液用袋等，加速试验和长期试验的相对湿度

10、有别于一般情况，需重点关注，应符合中国药典的规定。 加速试验和长期试验的时间应不少于6个月，否则不予批准。如果各项考察指标在放置期间无明显变化，有效期可根据长期试验的实际时间而确定，一般不超过24个月。 贮藏条件一般为密闭保存。,常见问题分析及建议,灭菌工艺资料不符合要求，主要为申报资料中灭菌工艺验证资料缺失或者不全。 直接接触药品包材为半透性容器的品种，稳定性试验的相对湿度条件不符合原料药与药物制剂稳定性试验指导原则和中国药典2010年版二部的要求。 申报品种的规格不符合关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函【2004】91号）的要求。,常见问题分析及建议,灭菌工艺资料不符合要求，

11、主要为申报资料中灭菌工艺验证资料缺失或者不全。 申报资料中缺少灭菌前微生物污染水平测定、热穿透试验和微生物挑战试验研究资料中一项或者多项验证资料而未通过有120个品种，占不批准总数的44.0%（详见下图），其中因灭菌前微生物污染水平测定资料中缺少耐热菌的测定而不通过占50%。 灭菌工艺不符合关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注20087号，以下简称7号文）而未通过的品种有15个，占不批准总数的5.5%，如氯化钠注射液未采用过度杀灭法灭菌工艺。,常见问题分析及建议,灭菌工艺资料不符合要求，主要为申报资料中灭菌工艺验证资料缺失或者不全。,申报资料中缺少一项或者多

12、项验证资料而未通过情况分析： a）有申请人理解只要生产工艺未发生变更，那么申报资料中就不需要描述灭菌工艺和提供灭菌工艺验证资料； b）申报资料虽然提供了灭菌工艺和灭菌工艺验证资料，但常常是灭菌工艺验证资料不全面，缺少了一项或多项内容； c）申报单位希望采用类似品种或其他规格的验证资料作为免除灭菌工艺验证资料依据，但未提供相关理由说明和相关证明。,20%,80%,常见问题分析及建议,灭菌工艺资料不符合要求，主要为申报资料中灭菌工艺验证资料缺失或者不全。 明确采用灭菌工艺及验证是否符合7号文的要求。 明确是否要求免除灭菌工艺验证，如需免除，必须满足以下条件：免除灭菌工艺验证的品种与已验证品种的药液

13、性质基本一致、灭菌工艺相同或更苛刻、同一生产线、相同规格（包括包装规格）、相同包材、灭菌车装载方式保持一致；如不免除，应通过工艺验证确定采用灭菌工艺是否符合要求。 对于采用残存概率法的品种应提供灭菌前微生物污染水平测定（包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定）、热分布试验、热穿透试验和微生物挑战试验研究资料； 对于采用过度杀灭法的品种，应提供热分布试验、热穿透试验研究资料，可不进行微生物挑战试验。,常见问题分析及建议,直接接触药品包材为半透性容器的品种，稳定性试验的相对湿度条件不符合原料药与药物制剂稳定性试验指导原则和中国药典2010年版二部的要求。,常见问题分析及建议,直接接触药品包材为半

14、透性容器的品种，稳定性试验的相对湿度条件不符合原料药与药物制剂稳定性试验指导原则和中国药典2010年版二部的要求。,中国药典2010年版实施前，36个品种因加速试验相对湿度不符合要求未通过,中国药典2010年实施后 ，72个品种因其长期试验相对湿度不符合要求未通过,常见问题分析及建议,申报品种的规格不符合关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函【2004】91号）的要求。 国家局2004年7月26日发布的91号文第五项规定“除按照上述规定执行外，大输液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，水针一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格”。,常见问题分析及建议,申报品种的规格不符合关于加强药品规格和包装规格管理的通