第18章镇痛药

1、镇 痛 药,目的要求,1掌握吗啡的作用、作用机制、应用及不良反应。 2掌握可待因、哌替啶和喷他佐辛的作用特点。 3熟悉阿法罗定、美沙酮、二氢埃托啡、曲马朵、罗通定以及阿片受体拮抗剂纳洛酮与纳曲酮的作用特点。 4了解芬太尼、强痛定的作用特点。,疼痛是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见症状，使 患者感受痛苦，影响病人情绪，尤其是剧痛，还可引起生理功 能紊乱，甚至休克，适当选用镇痛是必要的。镇痛药消除或减轻疼痛的药物，镇痛时病 人意识清醒，其他感觉不受影响。,镇痛药,解热镇痛药,强镇痛药,阿片生物碱（吗啡、可待因） 人工合成镇痛药（度冷丁）,水杨酸类（阿司匹林） 苯胺类（对乙酰氨基酚） 吡唑酮类（

2、保泰松） 有机酸类（吲哚美辛）,吗啡（morphine）,属阿片生物碱类。阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如吗啡和可待因、罂粟碱。 阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。 1803年德国学者首先从阿片中提取得到阿片生物碱 吗啡纯品，并命名为吗啡 。,体内过程,1.口服易吸收，但首关消除明显，常采用皮下或肌内注射给药 2.少量通过血脑屏障，可发挥充分的中枢性药理作用 3.可通过胎盘进入胎儿体内 4.自肾排泄，也可从乳腺排泄,药理作用 一、中枢神经系统 1镇痛 强大，对各种疼痛有效，特别对慢性钝痛效好，与全身

3、麻醉药镇痛不同，即在镇痛的同时，意识清楚，听觉、视觉及触觉等不受影响。 2镇静（欣快感） 在镇痛的同时，兼有镇静和欣快作用，主要是病人情绪上的改变，由此消除病人对疼痛的焦虑和恐惧，这种情绪改变，也参与镇痛，故名“痛而不苦”，并在外界环境安静情况下诱导入睡。这种欣快感也是导致成瘾的重要原因。,3镇咳 抑制咳嗽中枢，镇咳强大（由于成瘾，少用） 4抑制呼吸 治疗量即可抑制呼吸中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，降低呼吸中枢对血液CO2敏感性。 5催吐 作用脑干极后区，可被纳络酮对抗。 6缩瞳 中毒时瞳孔针尖样大小，与中脑盖前核有关。,二、平滑肌兴奋作用 胃肠道平滑机张力增加：使肠道推进性蠕动减弱，可止

4、泻；抑制消化液分泌，导致便秘。 支气管平滑肌张力增加：哮喘禁用。 括约肌张力增加：胆绞痛、肾绞痛选用吗啡+阿托品。 膀胱括约肌张力增加：导致排尿困难。,三、心血管系统 吗啡可引起组胺释放和抑制血管运动中枢，扩张血管（小A、小V），使血压下降，四肢温暖。扩张脑血管，使颅内压增高。,四、免疫系统 吗啡对细胞性免疫和体液免疫功能有抑制作用。这一作用在停药戒断症状期最为明显，长期给药对免疫的抑制可出现耐受现象。 其机理与激动受体有关，抑制T细胞增殖，抑制巨噬细胞吞噬功能和NO释放。,作用机理,阿片受体的存在 吗啡类制剂大都生物活性强，有严格的构效关系及立体特异性，在脑内微量局部注射能产生明显的镇痛效应

5、，并能为特异性拮抗剂纳洛酮所拮抗。这些都表明体内可能存在着同阿片类物质有特异性结合的阿片受体。 70年代证实中枢存在阿片受体，后随研究的深入发现不同脑区存在阿片受体不同亚型（、等），其效应不同。,阿片受体的分布 分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在。 阿片受体分布的密度以纹体最高，小脑最低。一般而言，在灵长类中阿片受体在端脑和间脑等处含量较高；在延髓和脊髓中含量较低。 这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，或与精神情绪有关或与咳嗽反射、胃液分泌等有关。,阿片受体与内源性活性物质在体内构成“抗痛系统”或“抗伤害系统”。,内源性 活性物质,脑啡肽（甲硫氨酸脑啡 肽，亮氨酸

6、脑啡肽）,内啡肽（内啡肽，强啡肽，亮氨酸脑啡肽）,镇痛部位：脊髓胶质区，丘脑内侧第三脑室、第四脑室导水管周围灰质阿片受体与镇痛有关。我国学者邹刚教授1960年首次证实第三脑室镇痛部位。 镇痛作用机理：吗啡（阿片类药物）通过与不同脑区的阿片受体结合，激动阿片受体，摸拟内源性阿片样物质作用而发挥镇痛效应。,含脑啡肽的神经元与疼痛 疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。E：脑啡肽；SP：P物质,表1 阿片受体激动与效应关系,注：+ 有作用， 无作

7、用； 可疑；* 主要部位,临床应用 1镇痛 适用剧痛，包括严重创伤、烧伤、枪伤及晚期癌肿疼痛。 2心源性哮喘 由于左心衰突发性急性肺水肿而引起呼吸困难，综合治疗包括：强心苷、氨茶碱、利尿及吸氧外，静注吗啡可产生良好效果。 机理：扩张外周血管，减轻心脏负荷，促 肺水肿液吸收。 镇静（欣快），消除紧张、焦虑、 恐惧情绪 降低呼吸中枢对CO2敏感性。 对心源性哮喘伴休克昏迷和严重肺功能不全者禁用；支气管哮喘禁用。,不良反应 1成瘾 认为与神经组织对吗啡产生适应性有关。一旦停用吗啡，阿片受体既无吗啡占领，又无阿片肽（长期应用反馈抑制，内源性阿片肽减少）结合，戒断症状产生（流涕、哈欠、惊厥、BP、大小便

8、失禁等）。严格管理，合理应用，适当脱瘾治疗。 2呼吸抑制 老人、儿童、呼吸系统疾患病人禁用 3便秘 胃肠道蠕动抑制,可待因（甲基吗啡）,特点： 1.口服易吸收，大部分在肝脏代谢 2.镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用为吗啡的1/4 3.作用持续时间与吗啡一样，无明显镇静作用 4.欣快感与成瘾性比吗啡弱 5.常用作中枢性镇咳药，中等程度疼痛止痛药,人工合成镇痛药,杜冷丁 芬太尼 美沙酮 喷他佐辛 二氢埃托啡,哌替啶（pethidne；度冷丁dolantin）,【体内过程】 1.口服或注射给药均可吸收，但注射吸收迅速、起效 故临床上常用注射给药。 2.与血浆蛋白结合率为60%，主要在肝脏代谢。 3

9、.自肾排出。 特点 1.作用与不良反应与吗啡相似，镇痛强度为吗啡的1/10，不良反应较吗啡轻 2.临床常用：镇痛、麻前给药、人工冬眠合剂。,氯丙嗪、异丙嗪、杜冷丁,二氢埃托啡（dihydroetorphine） 为我国近年人工合成强效镇痛药。强度为吗啡12000倍，用量少，舌下给药，口服无效，2040g/次，也可成瘾但较吗啡轻。,其他镇痛药,曲马朵 强痛定 延胡素乙素及罗通定,从中药延胡索提取有效成分，镇痛作用比解热镇痛药强，但比度冷丁弱。具有催眠作用，不会成瘾。可用于癌痛、头痛、牙痛及肝胆系统所致钝痛,阿片受体激动药，口服容易吸收，适用于中等及重度急慢性疼痛及外科手术，久 用也能发生成瘾性。,镇痛作用为吗啡的1/3，多用于偏头痛、炎性疼痛、外伤、关节痛、癌症疼痛。,癌痛镇痛三阶梯疗法 世界卫生组织提出2000年达到在全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标，我国卫生部1991年4月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指示。 癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。 轻度疼痛 解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等） 中度疼痛 弱阿片类（可待因、曲马朵等） 重度疼痛 强阿片类（吗啡、二氢埃托啡、度冷丁等）