NS的诊断治疗进展和展望.ppt

1、原发性肾病综合征的诊断、治疗进展和展望 (KDIGO后),北京大学第一医院,内容,原发性肾病综合征的诊断 原发性肾病综合征的治疗 治疗原则 KDIGO肾小球病临床实践指南 (2011.04) 免疫抑制剂治疗探讨 小结、评价及展望,诊断,概念 肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)系指各种原因所致的大量蛋白尿(3.5g/d)，低白蛋白血症(30g/L)，水肿和(或)高脂血症的临床综合征，是肾脏疾病中十分常见的、治疗有时非常棘手的临床综合征。 分类 原发性 继发性 遗传性,诊断,原发性NS的诊断，必需认真排除各种病因所致的继发性NS和遗传性疾病所致NS后方可成立。 常见的继发性肾

2、病综合征的病因有糖尿病肾病、系统性红斑狼疮肾炎、过敏性紫癜肾炎、肾淀粉样变、乙肝病毒相关性肾炎、新生物相关性肾小球疾病、肥胖相关性肾病和某些药物(如非固醇类消炎药、静脉应用海洛因)所致NS等。,章友康，内科学(全国统篇教材)第七版，2008. P513.,诊断,对于NS患者要认真排除遗传性疾病所致的NS，特别是儿童患者，更应认真询问和调查家族史，了解可能的遗传方式，必要时应作连锁分析及致病基因的定位。 Alport综合征 先天性肾病综合征芬兰型 激素抵抗型NS 遗传性淀粉样变,治疗,治疗原则 根据不同病理类型及其病变程度制定治疗方案 NS治疗目前仍以激素或激素加细胞毒药物为主线，原则上应在增强

3、疗效的同时最大限度地减少副作用。 NS治疗不仅要减轻、消除患者的临床症状，并要努力防治和减少感染、血栓栓塞、蛋白质及脂肪代谢紊乱等重要并发症。 努力保护肾功能，防治或延缓肾功能的恶化是NS治疗的重要目标。,激素和免疫抑制剂治疗方案治疗,我国在NS治疗中糖皮质激素(以下简称激素)的使用原则是： 起始足量 常用药物为泼尼松1mg/(kgd)口服8周，必要时 可延长至12周 缓慢减药 足量治疗后每2-3周减原用量的10%，当减至 20mg/d左右时NS易反复，应更加缓慢减量 长期维持 最后以最小有效剂量(10mg/d)再维持数月左右,KDIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE

4、 for GLOMERULONEPHRITIS Kidney Disease: Improvement Global Outcomes (KDIGO) Public Review Draft March 2011,推荐强度: Grade level. 1. (we recommend，推荐) Grade level. 2. (we suggest，建议) 支持证据的质量: A 质量高 (high) B 质量中 (moderate) C 质量低 (low) D 质量很低(very low),成人MCD治疗,(成人)微小病变型肾病(MCD) 1.推荐糖皮质激素作为MCD-NS的初次治疗 (1C)；

5、 2.泼尼松(尨)每日1mg/kg(最大80mg)或隔日2mg/kg(最大120mg) (2C) ； 3.如果病人能耐受、直至完全缓解，大剂量糖皮质激素最短时间为4周;如不能获得完全缓解，大剂量激素最长时间可达16周(2C)； 4.如果病人缓解，建议糖皮质激素在6个月内逐步完成减量(2D)； 5.如病人相对禁忌或不耐受大剂量糖皮质激素(无法控制糖尿病、精神症状、严重骨质疏松等)建议口服CTX或CNIs(钙调磷酸酶抑制剂)，同下述常复发MCD(2D)； 6.不经常复发的MCD病人，NS复发时可采用上述2.3.4.治疗方案，直至缓解(2D)。,成人MCD治疗,FR(经常复发)/SD(激素依赖性)的

6、MCD 1.如病人可耐受，建议口服CTX2-2.5mg/kg.d 8周(2C)； 2. CNI：CyA3-5mg/kg.d或他克莫司(FK506)0.05-0.1mg/kg.d， 分两次服用，用于应用CTX仍有复发和病人希保持生育能力的FR/SD的MCD病人(2C)； 3.建议MMF7501000mgBid，用于对糖皮质激素、CTX或CNIs(钙 调磷酸酶抑制剂 )不耐受的 MCD 病人(2D)。 激素抵抗性的MCD 1.再次评价NS的其它原因； 2.重复肾活检常显示FSGS。,成人MCD治疗,支持治疗 1.建议有AKI*的MCD病人，有适应症则应进行肾替代治疗，同时如同初发MCD相同的糖皮质

7、激素治疗方案(2D)； *鉴别：低血容性，应用强利尿剂后应用ACEI/ARB，特发性AKI(间质水肿、多数管型)等 2.建议MCD的NS，他汀类不宜治疗其高脂血症；ACEI和ARB 不宜应用于正常血压病人降尿蛋白(2D)。,特发性MN的诊断及鉴别诊断,特发性MN的诊断:排除法，必须逐一去除继发因素后方能确诊为特发性MN。 继发性MN常见的病因包括: 免疫性疾病:系统性红斑狼疮、干燥综合症等； 感染或寄生虫病：HBV、HCV，梅毒等； 药物和毒素：金制剂、汞、青霉胺、非固醇类消炎药等； 其它：肿瘤(消化道、甲状腺、纵隔肿瘤等)、肾移植等。,特发性MN的诊断及鉴别诊断,IF:特发性MN免疫荧光常以

8、IgG4为主，伴C3呈颗粒样沿GBM分布。 若免疫荧光以IgG1和IgG2为主，要警惕恶性肿瘤相关的继发性MN；若免疫荧光以IgG1为主,并出现C1q和C4沉积应要认真排除SLE和乙肝病毒相关性肾炎等继发性MN的可能。 电镜:在系膜区、内皮下电子致密物及病毒颗粒等要考虑继发性MN的可能。 光镜: 除典型的膜性肾病的病理改变外，还有明显的系膜细胞增生、节段坏死性病变，肾小球系膜区和内皮下嗜复红物质沉积也高度提示继发性MN的可能; 8个白细胞/每个肾小球，要警惕恶性肿瘤相关的继发性MN。,特发性膜性肾病(IMN)治疗,膜性肾病(MN) 对于本病的治疗目前有较多争议，根据循证医学已有如下共识： 单用

9、激素无效，必需激素联合免疫抑制剂（常用环磷酰胺、CyA）(1B); 以下情况选择激素和免疫抑制剂联合应用，即有NS和以下情况之一者 a.在抗高血压和抗尿蛋白至少6个月，尿蛋白持续4g/d， 仍50%的尿蛋白基线、未显示尿蛋白下降病人(1C); b.存在与NS相关的严重、致残的，威胁生命的症状(1C)； c.Scr从诊断起6-12月内升高30，但eGFR不低于25- 30ml/min，这种血肌酐升高不能用合并症来介释(2C)。 。,特发性膜性肾病(IMN)治疗,反之，如无上述情况，则建议先密切观察6个月，控制血压 和应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素AT1 受体阻断剂（ARB）降

10、尿蛋白，病情无好转再接受激素联合 细胞毒药物治疗(1C); (理由?) 早期膜性肾病疗效相对较好； 若肾功能严重恶化，血肌酐354mol /L或肾活检显示严 重间质纤维化，B超双肾萎缩的病人则不应给予上述治疗 (point of no return)。,特发性膜性肾病(IMN)治疗,循证医学方案 1.意大利方案(ponticelli)(1B) 1.3.5个月初应用甲基强的松龙0.5-1.0g静脉点滴x3天，然后口服小剂量激素(0.4mg/kg.d)x27天。 2.4.6个月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d（一般4mgtid)（或CTX2.5mg/kg.d)30天。 整个疗程六个月 2.可选择

11、的另一种治疗方案：即CNIs(钙调磷酸酶抑制剂)方案 病人符合激素和免疫抑制剂联合指征，病人不选择(激素/烷化 剂)Ponticelli方案或该治疗方案有禁忌症，可选择CyA或FK506 至少6个月的CNI为初次治疗方案(1C); 当6个月治疗不能取得完全或部分缓解，建议仃止CNIs方案治疗(2C)； 建议CNIs剂量在4-8周的间隔内减少至初始剂量50，如有完全或 部分缓解和无影响治疗的CNIs肾毒性发生，至少再持续12月(2C)； 在开始治疗期间和有不能解释的Scr升高20应规则测定CNIs血浓 度 。,特发性MN治疗方案CNIs(钙调磷酸酶抑制剂)治疗方案Kidney Disease:

12、Improvement Global Outcomes(KDIGO) Public Review Draft March 2011,不推荐和不建议IMN的治疗方案 1.不推荐激素的单一治疗用于IMN初次治疗(1B)； 2.不建议MMF作为单一治疗用于IMN初次治疗(2C); 3.不建议利妥昔单抗(Rituximab)用于IMN初次治疗(2D)； 4.不建议ACTH用于IMN初次治疗(2C)。 IMN预防性抗凝： 建议IMNN患者NS，伴显著性血清白蛋血25g/L和血栓危险，考虑预防性抗凝(口服华法令)(2C)。,特发性膜性肾病(IMN)治疗,局灶节段性肾小球硬化（FSGS)治疗,FSGS的初次

13、评价: 1.经认真评价，排除继发性FSGS； 2.不常規进行遗传学试验。 FSGS的初次治疗 1.只有当FSGS呈現NS的临床症状时，才推荐激素与免疫抑制剂治疗 (1C)。 2.建议泼尼松(龙)1mg/kg(最大剂量80mg)qd或隔日2mg/kg(最大剂量 120mg)(2C)。 3.建议最初大剂量激素给予最短时间为4周;最初大剂量直至完全缓全缓 解； 如能耐受，最初大剂量最长可达16周(2D)。 4.建议在取得完全缓解后，激素缓慢减量的时间应超过6个月 (2D)。 5.在病人相对禁忌或对大剂量激素不耐受(如不能控制的糖尿病、精神症 状和严重的骨质疏松等)，我们建议CNIs作为第一线治疗(2

14、D)。,局灶节段性肾小球硬化（FSGS)治疗,复发的治疗 NS的复发建议同MCD复发治疗: 1.建议口服CTX2-2.5mg/kg.d 8周(2C)； 2. CNI(CyA3-5mg/kg.d)或他克莫司(FK506，0.05- 0.1mg/kg.d), 分两次服用，用于尽管应用CTX仍有复发和病人希保持生育能力的 病人(2C)； 3.建议MMF750-1000mgBid，用于对糖皮质激素、CTX或CNI不耐受的病人 (2D)。 激素抵抗型FSGS的治疗 1.建议：激素抵抗型FSGS，CyA3-5mg/kg.d，分二次给予，至少4-6个月 (2B)； 2.建议：如果部分或完全缓解，CyA治疗至

15、少12个月，其后再缓慢减量 (2D)。,原发性FSGS的病理类型（2004） 1，门部型FSGS（perihilar FSGS） 2，顶部型FSGS（tip FSGS） 3，细胞型FSGS（cellular FSGS） 4，塌陷型FSGS（collapsing FSGS） 5，非特殊型FSGS（not otherwise specified FSGS，NOS）,膜增生性肾小球肾炎,膜增生性肾炎 (MPGN) 本病疗效差，长期足量激素治疗可延缓部分儿童患者的肾功能恶化 对于成年患者，目前没有激素和细胞毒药物治疗有效的证据 临床研究仅发现口服6-12月的阿斯匹林（325mg /d）和/或双嘧达莫（

16、50-100mg，每日三次）可以减少尿蛋白，但对延缓肾功能恶化无作用,膜增生性肾炎(MPGN)治疗,MPGN的评价：在考虑治疗方案前，评价MPGN的组织学，以仔细了解和排除其基础疾病如慢性感染(如丙肝相关性肾炎)、自身免疫性疾病(如狼疮肾)、单克隆丙种球蛋白血症(如轻链沉积病)、补体调节异常(如补体H因子缺乏)、慢性和愈合的血栓性微血管病等。 MPGN的治疗：建议成人或儿童的型MPGN伴NS和/或进行性肾功能下降，接受口服CTX或MMF加低剂量隔日或每日激素治疗(2D)。,治疗,IgA肾病 肾功能正常者单独给予激素NS常能缓解，肾功能维持稳定（尤其是病理改变轻微、足突弥漫融合，即所谓IgA肾病

17、+MCD） 肾功能轻、中度受损(血清肌酐每年升高8-10，估计10年内发展为终末期肾病者)则需激素及细胞毒药物联合应用，可减少尿蛋白，延缓肾功能进展 依据晚近提出的“不能折返点”(point of no return)的观点，血清肌酐265mol/（3mg/dl）、病理呈慢性病变时，应按慢性肾衰竭处理，不主张再积极应用糖皮质激素或加细胞毒药物、ACEI或ARB治疗,IgA肾病的治疗,最初评价：包括进行性肾脏疾病的风险评估 1.评价肾活检所有的IgA肾病患者，其可能引起IgA肾病的继 发原因； 2.在诊断和随访时通过评估尿蛋白、血压和eGFR，评价疾病 恶化的危险性； 3.病理特征可用于评估疾病

18、预后。 抗蛋白尿和抗高血压治疗 1.推荐：当尿蛋白1g/d，长期使用ACEI或ARB治疗(1B)； 2.建议：尿蛋白0.5-1.0g/d，应用ACEI或ARB治疗(2D)； 3.建议：ACEI或ARB可增量至病人可耐受、尿蛋白1g/d、BP125/75mmHg。,IgA肾病的治疗,糖皮质激素：经过3-6月合理的支持疗法(如ACEI或ARB和血压控制)，尿蛋白持续 1g/d和GFR50ml/min，建议糖皮质激素6个月(2C); 免疫抑制剂(CTX、硫唑嘌呤、CyA、MMF) 1.不建议激素联合CTX、 硫唑嘌呤治疗IgA肾病(除非新月体性IgA肾病伴肾功能快速恶化外)(2D)； 2.当GFR3

19、0ml/min，除非新月体肾炎伴快速肾功能恶化外，建 议不应用免疫抑制剂(2C)； 3.建议不应用MMF治疗IgA肾病(2C)；,IgA肾病的治疗,IgA肾病的其它治疗 1.建议鱼油治疗 IgA肾病(2D)； 2.建议不应用抗血小板制剂治疗IgA肾病(2C)； 3.不主张扁桃体摘除 (2C) 。 不典型IgA肾病 1.MCD伴系膜区IgA沉积：表现为肾病综合征的该类IgA肾病 患者治疗同MCD(2B)； 2.AKI: IgA肾病伴AKI相关于肉眼血尿，肾功能恶化发作5天后仍无改善 ，建议重复肾活检；IgA肾病的AKI在肉眼血尿期间肾活检，仅显示ATN和红细胞管型，采用一般支持疗法(2C)。 3

20、.新月体IgA肾病：建议激素和CTX应用于新月体IgA肾病和快速进展新月体肾病，类似ANCA小血管炎治疗(2D)。,免疫抑制剂治疗探索,一.环孢素 与亲环素结合，形成复合物，抑制钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)，从而能选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞，已作为二线药物用于治疗激素及细胞毒药物无效的难治性NS。 常用量为每日每公斤体重35mg，分两次空腹口服，服药期间需监测并维持其血浓度谷值为100200ng/ml。 服药36个月后缓慢减量，疗程半年至一年。,免疫抑制剂治疗探索,副作用有肝,肾毒性、有高血压、高尿酸血症、高血钾、多毛及牙龈增生等。 停药后易复发及上述副作用，使其广泛

21、应用受到一定的限制。 近年循证医学的研究结果显示，在难治性NS中环孢素对MCD、MN的疗效优于FSGS，对MPGN基本无效。,免疫抑制剂治疗探索,环孢素下列情况应慎（禁）用或作调整后应用：1.治疗前血肌酐升高，和/或肾小管间质病变明显患者；2.对环孢素过敏或1岁儿童禁用；3.未经有效控制的高血压,免疫功能严重缺陷,血白细胞和血小板和肝功能严重受损者禁用;4.应调整血胆固醇水平350mg/dl（6.5mmol/L)*。 环孢素配伍*：1.非二氢吡啶类CCB，CyA血浓度 2.酮康唑、氟康唑合用，CyA血浓度 3.与华法令合用应监测两药浓度；3.与磺胺、利福平合用， CyA血浓度大环内酯合用， C

22、yA血浓度 4.与降脂类(他汀类)合用增加横纹肌溶解和ARF；5.与其它免疫抑制合用增加感染机会。 *CyA属亲脂性药物，主要通过肝脏细胞色素P450代谢。,免疫抑制剂治疗探索,二.吗替麦考酚酯(MMF) 商品名骁悉。MMF经胃肠道迅速吸收后，可完全被水解为有活性麦考酚酸(霉酚酸，MPA)*，后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制鸟嘌呤的经典合成途径，故而选择性抑制T、B淋巴细胞，抑制免疫反应发挥治疗效应。 * MPA主要在肝脏代谢，形成葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)，大部分(87%)MPAG从尿中排泄，少部分从胆道清除，从胆道排出的MPAG在肠道菌群产生的酶作用下恢复多MPA，并被重吸收利

23、用。 起始期常用量为1.5-2.0g /d，分2次空腹口服，共用3-6月；维持期常用量为0.5-1.0g/d, 维持6-12月。,免疫抑制剂治疗探索,近年一些报道表明，该药对部分难治性NS有效，尽管尚缺乏大宗病例的前瞻对照研究，但已受到广泛重视。 该药价格较昂贵。服药后常有轻度胃肠反应，尽管已有引起严重贫血和白细胞下降的个例报道，但是总体上讲骨髓及肝脏的副作用均较轻。 值得重视的是引起严重感染,特别是肾功能损害者易发生，卡氏肺囊虫病（pneumocystis carinii,PCC）感染，严重时威胁生命。 *32例IgA肾病接受MMF治疗，6例发生PCC(其中4例死亡);47例IgA肾病接受C

24、TX治疗，无1例发生PCC。Jicheng L,et al.NDT 2008. *肺部感染发生率18.8%，平均感染时间58.822.2天（28-90天）,免疫抑制剂治疗探索,三.他克莫司(tacrolimus) 又称FK506,也有人称普复可乐，为具有大环内酯结构的免疫抑制剂。该药物和体内FK506结合蛋白(FKBPs)结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)，从而抑制T细胞钙离子依赖型信息传导，抑制主要起排异作用的细胞毒性淋巴细胞的生成。该药物抑制T细胞活化，及Th细胞依赖型B细胞增生，并抑制白介素-2、白介素-3、干扰素 等淋巴因子的活化和白介素-2受体的表达。其抑

25、制强度为环孢素的10-100倍。,免疫抑制剂治疗探索,国内己试用于难治性NS，常用诱导剂量为4-6mg/d、分2次空腹口服, 持续半年；常用维持剂量为2-4mg/d，维持时间为半年。血药谷浓度应维持在5-10ng/ml 至今虽强有力大规模治疗NS的循证医学试验，初步治疗治疗膜性肾病等结果巳显示很强、起效快的降尿蛋白疗效 主要副作用：感染(包括部分较严重感染)，消化道副作用(如腹泻、悪心呕吐)，肝功损害，高血糖和神经系统毒性(如失眠、头痛、震颤)等应予重视 与环孢素比较：肾毒性较轻 与CTX比较： 治疗MN短期疗效优于CTX,新免疫抑制剂治疗探索,四.来氟米特 商品名爱若华。是一种有效的治疗类风

26、湿关节炎的免疫抑制剂 其通过抑制嘧啶从头合成途径的限速酶二氢乳清酸脱氢酶，从而达到抑制淋巴细胞增殖的作用 目前用于治疗狼疮性肾炎和试用于难治性NS，对于难治性NS的治疗结果有待进一步总结。 负荷剂量：50mg/d3天，2030mg/d 主要副作用：胃肠道症状，转氨酶升高，脱发，皮疹，一过性WBC,细胞毒及免疫抑制剂作用机理,烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞,MMF,环孢素 FK506,DNA和RNA 从头合成,LEF,体细胞,calcineurin,应用新型免疫抑制剂和激素冲击疗法特别警惕感染，尤其是严重感染！,要密切覌察，尽早发现和诊治卡氏肺囊虫、真菌(曲霉菌、隐球菌、念珠菌)、细菌、结核菌和病毒等感染。 157例ANCA相关性小血管炎(02-07年，北大医院)7例发生肺曲霉病，3例死亡。Tao Su,et al:J of Clinical Rheumatology 2009; *32例IgA肾病接受MMF治疗，6例发生PCC(其中4例死亡);47例IgA肾病接受CTX治疗，无1例发生PCC。Jicheng L,et al.NDT 2008