糖尿病肾病新观点2.ppt

1、糖尿病肾病新观点,内容概要,糖尿病肾脏疾病的定义 糖尿病肾脏疾病的流行病学资料及自然病程 糖尿病肾脏疾病的临床诊断 微量白蛋白尿的意义 糖尿病肾脏疾病的多因素干预 糖尿病肾脏疾病的降糖治疗,糖尿病肾脏疾病的定义,糖尿病肾病的经典概念,糖尿病肾病/肾小球硬化症 Diabetic nephropathy/Diabetic glomerulosclerosis 长期高血糖所导致的肾脏微血管病变 典型病理改变：肾微血管基底膜增厚，系膜区细胞及基质增多致系膜区扩大，结节性肾小球硬化。 典型临床表现： 早期：微量白蛋白尿 临床期：蛋白尿、水肿、高血压，伴进行性肾小 球滤过率下降 晚期：终末期肾功不全,糖尿

2、病肾脏疾病概念的更新,为了与现有的慢性肾脏疾病(CKD) 概念相统一，2007年美国肾脏病基金会（NKF）建议：采用糖尿病肾脏疾病（Diabetic kidney disease，DKD) 替代糖尿病肾病 (Diabetic nephropathy) 的命名 DKD是指临床上考虑由糖尿病引起的慢性肾脏病变 糖尿病肾小球病变(diabetic glomerulopathy)这一名称仍然保留，特指经肾脏穿刺病理检查证实的糖尿病特征性肾小球病变（结节性肾小球硬化）,American Journal of Kidney Diseases, Vol 49, No 2, Suppl 2, 2007: pp

3、 S13-S19,慢性肾脏疾病的定义,慢性肾脏疾病 (Chronic Kidney Disease, CKD) 肾损害3个月，伴/不伴GFR的降低 有病理异常 或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像学检查异常 GFR60ml/min/1.73m2 3个月，有或无肾损害 糖尿病肾脏病变（DKD）是CKD的病因之一,K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,慢性肾脏疾病的分期,K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQuali

4、tyInitiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,糖尿病肾脏疾病的流行病学资料与自然病程,Friedman, E. A. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2007 0:gfl735v1-3; doi:10.1093/ndt/gfl735,Incident patients with ESRD with the dominant disorder being DM,Friedman, E. A. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2007 0:g

5、fl735v1-3,Incidence of ESRD in Persons with Diabetes United States: 1984-2002,1型糖尿病肾脏疾病自然病程,I Hyperfunction,II Silent,III Incipient,IV Proteinuria,V ESRD,Mogensen, CE 1983,微量白蛋白尿 （30-299mg/g肌酐）,蛋白尿、水肿、高血压 进行性GFR下降,T1DM微量白蛋白尿的转归近年来明显好转,尿蛋白正常,微量白蛋白尿,大量蛋白尿,Paola Fioretto，Camillo Golgi Lecture，2007 EASD

6、 meeting,T1DM肾脏疾病的发生率及预后近年来明显改善,1型糖尿病肾病 累积发病率的变化,从糖尿病肾病发生开始的 死亡率逐年下降,Hovind et al. Diabetes Care 2003,Astrup Kidney Int. 2005,T2 DM肾病患者的自然转归,No nephropathy,Microalbuminuria,Macroalbuminuria,Elevated plasma Creatinine or Renal replacement therapy,D E A T H,1.4%,3.0%,4.6%,19.2%,0.1%,0.1%,0.3%,Annual t

7、ransition through the stages of nephropathy and to death from any cause,UKPDS 64. Kidney Int 63:225-232, 2003,糖尿病肾脏疾病的临床诊断,糖尿病伴慢性肾脏疾病,糖尿病 + 慢性肾脏损害(CKD) 对于糖尿病伴CKD患者，如果不能肯定为DKD， 应进一步检查以明确CKD的病因。,糖尿病肾脏疾病,非糖尿病肾脏疾病,DKD的诊断,美国肾脏病基金会（NKF）推荐： 糖尿病伴CKD 如果存在以下情况则DKD可能性大,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,伴糖尿病视网膜病变,1型糖尿病病程 至少10年以上,A

8、merican Journal of Kidney Diseases, Vol 49, No 2, Suppl 2, 2007: pp S13-S19,DKD的诊断,糖尿病伴CKD 如果存在以下情况则其它病因可能性大 无糖尿病视网膜病变 GFR明显降低或短期内快速下降 尿蛋白排出量短期内快速增多或出现肾病综合征 伴难治性高血压 Presence of active urinary sediment 有其他系统性疾病的临床表现 使用ACEI或ARB后2-3月GFR降低30%,American Journal of Kidney Diseases, Vol 49, No 2, Suppl 2, 2

9、007: pp S13-S19,DKD的诊断,美国肾脏病基金会（NKF）推荐，可根据GFR下降的程度结合 CKD分期以及尿白蛋白排出量综合判断DKD的可能性大小,应以开始ACEI/ARB治疗前的资料作为判断标准,American Journal of Kidney Diseases, Vol 49, No 2, Suppl 2, 2007: pp S13-S19,T2DM患者DKD的诊断,T2DM肾脏疾病的诊断依据 病程 ？（很难确定T2DM患者的病程） 临床表现 ？（很难排除其它原因所致CKD ） T2 DM患者的肾脏暴露于多重危险因素 高血糖 高血压 肥胖/胰岛素抵抗 高尿酸血症 非糖尿病

10、性肾小球疾病 药物以及其它因素,Multiple Risk Factor Intervention Trial,73798 例男性 随访16年,The relationship between CKD risk and hypertension,3rd NHNES: Prevalence of CKD by number of the MS components,Chen J et al. Ann Intern Med 2004;140:167-174,有2-5项MS危险因素的人群，发生CKD的危险性分别增加2.21、3.38、4.23、5.85。,有3-5项MS危险因素的人群，发生微量白蛋白

11、尿的危险性分别增加1.62、2.45、3.19。,随访时间21年,Cumulative Incidence of Persistent Macroalbuminuria in DM Patients Divided by Quartiles of Uric Acid,高尿酸,263 diabetic patient,DM患者伴其他非糖尿病性肾脏疾病（NDRD）,世界范围内迄今为止的报道中，接受了肾活检的糖尿病伴CKD患者33-63%病理诊断为NDRD。 多数研究报道：糖尿病患者的NDRD最常见病因是IgA肾病，也有报道是膜型肾病。 糖尿病患者发生NDRD的危险性高于非糖尿病者,T2DM患者DK

12、D的诊断 - 肾活检？,2型糖尿病患者肾脏组织病理改变的异质性 第一类：正常或接近正常肾脏结构 第二类：典型糖尿病肾脏病变 第三类：非典型类型，严重肾小管-间质 和/或动脉病变，不伴或伴有轻度肾小球病变,即使行肾活检，有时亦很难确定DKD的诊断。,Paola Fioretto，Camillo Golgi Lecture，2007 EASD meeting,DKD的诊断,对糖尿病伴CKD为明确病因而行肾穿刺病理检查的指针 T1DM：有蛋白尿但病程较短且无视网膜病变 T2DM：尚无一致推荐的肾活检指针 -尿蛋白1.0g/24h但无视网膜病变 -不能用其它原因解释的血尿 非糖尿病性肾小球病变的治疗与

13、预后有别于糖尿病肾脏病变,微量白蛋白尿的意义与质疑,微量白蛋白尿的界定,如果筛查时发现ACR增高，应该在3-6月内分别两次取晨尿再次复查（注意排除感染等影响因素） 3次检查结果中如果有两次达到诊断标准，可以诊断为微量白蛋白尿或大量白蛋白尿,300,200,300,大量白蛋白尿,30299,20200,30300,微量白蛋白尿,30,20,30,正常,g/mg 肌酐,g/min,mg/24 h,Category,随机尿,阶段尿,微量白蛋白尿（MAU）的意义,1981年Viberti等首次提出MAU的概念 1986年Morgensen报道一项10年前瞻性研究结果，首次提出将MAU作为早期糖尿病肾病

14、的标志： T1DM伴MAU： 80%发展为明显蛋白尿 T2DM伴MAU： 22%发展为明显蛋白尿 目前国内外多数糖尿病学术机构推荐，对糖尿病患者进行微量白蛋白尿的定期筛查，以早期发现糖尿病肾脏病变。,微量白蛋白尿（MAU）的意义,MAU是缺血性心血管疾病的独立危险因素 Schmitz: 10年前瞻性研究 503例伴微量白蛋白尿的2型DM患者死因分析 3% 死于尿毒症 58%死于缺血性心脏疾患,LIFE Study-蛋白尿与心血管疾病,Wachtell et al. J Hypertens 2002;20:40512,LIFE 试验, 8,029 名高血压受试者伴左心室肥大,平均年龄66岁,患病

15、率 (%),40 30 20 10 0,糖尿病脑血管疾病外周血管疾病冠状血管疾病,正常尿蛋白 微量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 3.5 mg/mmol) 大量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 35 mg/mmol),PREVEND研究：一般人群中微量蛋白尿和死亡率,n=85,421受试者, 年龄: 2875 岁（Groningen地区）,Hillege et al. Circulation 2002;106:177782,风险比,CV 死亡,非CV 死亡,6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0,尿白蛋白浓度 (mg/L),1101001,000,尿白

16、蛋白浓度(mg/L),1101001000,风险比,6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0,微量蛋白尿尿蛋白含量上下限,The Framingham Heart Study,Circulation. 112(7):969-975, August 16, 2005.,Median UACR: 3.9 g/mg (M), 7.5 g/mg (F),Low-Grade Albuminuria and Incidence of Cardiovascular Disease Events in Nonhypertensive and Nondi

17、abetic Individuals,1568例 平均年龄55岁， 血糖血压正常 无心血管疾病 平均随访6年 UACR与CVD风险,结论： UACR 高于平均水平的患者其发生CVD的风险较UACR低于平均水平者 增高近3倍，并且死亡的风险显著增加 (adjusted HR, 1.75). 该研究所采用的UACR切点（3.9/7.5 g/mg Cr) 明显低于目前微量白蛋白尿切点 ( 30 g/mg Cr). 这些临床流行病学研究的结果对目前所采用的以 UACR 30 g/mg 作为“正常”尿白蛋白排出量的观点形成质疑.,Time to abandon microalbuminuria?,The

18、 relationship between albuminuria and risk is not restricted to the microalbuminuric range and extends to as low as 3-7.5g/mg. The increase of UAE above 300 g/mg heralds the onset of proteinuria and progressive renal and cardiovascular disease. The limit of 300 g/mg segregates patients with albuminu

19、ria or proteinuria who are at quite different risk. The terms microalbuminuria and macroalbuminuria could be replaced by the concepts of albuminuria- and proteinuria-associated diseases.,Kidney International (2006) 70, 1214.,糖尿病肾脏疾病的防治 -多重危险因素干预,DKD的治疗-多因素干预,DKD治疗的主要目标 阻止或延缓进行性肾功能下降 阻止或延缓缺血性心血管事件的发生

20、,DKD患者肾脏及心血管保护措施与目标,American Journal of Kidney Diseases, Vol 49, No 2, Suppl 2, 2007: pp S13-S19,Steno-2: 多因素强化干预,Conventional *,Intensive,Haemoglobin A1c (%),7.5,6.5,F-s-cholesterol (mmol/l),6.5,4.5,F-s-triglycerides (mmol/l),2.2,1.7,Systolic BP (mm Hg),160,130,Diastolic BP (mm Hg),95,80,ACEi irres

21、pective of BP,No,Yes,Aspirin,No,Yes,多因素强化干预降低复合终点事件发生,多因素强化干预延缓糖尿病肾脏疾病的发展,糖尿病肾病患者的 降糖治疗,2型糖尿病伴CKD患者降糖药物选择,病程较短、尚保留部分内源性胰岛素分泌功能、患者坚决不接受胰岛素治疗的病人，根据肾脏损害程度，可考虑选用相对安全的口服降糖药。 已经出现肾脏损害（如微量白蛋白尿），如果肌酐清除率正常，可以选用各种口服降糖药物（包括二甲双胍）。 对于肌酐清除率不同程度降低的患者，须谨慎选择安全有效的口服降糖药。,糖尿病伴CKD患者降糖药物的选择,糖尿病伴CKD1-2期：无特殊要求，可根据指南以及患者的个体

22、情况选择恰当的降糖药物。该期患者有可能因胰岛素抵抗加重而需要增加降糖药物剂量 糖尿病伴CKD3-5期：由于肾脏糖异生减少以及对降糖药物的清除减慢，故低血糖的危险性增加，需适当减少药物剂量,糖尿病伴CKD患者降糖药物的使用,American Journal of Kidney Diseases, Vol 49, No 2, Suppl 2, 2007: pp S71,正常人的胰岛素代谢,Fig. 1 胰岛素和C肽的代谢清除图解,Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 811823,胰岛素治疗原则,选择个体化治疗方案 给予合适剂量的胰岛素 提供符合生

23、理模式治疗：基础 + 餐时胰岛素；预混胰岛素 根据个体对治疗反应经常进行监测和调整 糖尿病伴3-5期CKD患者应首选胰岛素控制血糖 对糖尿病伴3-5期CKD患者血糖控制的靶目标是7.0% 。,肾脏疾病时胰岛素应用二个主要问题,胰岛素剂型选择 胰岛素剂量调整,当GFR20ml/min时胰岛素清除明显减少， 其在肝脏及肌肉的分解也会减少 胰岛素半衰期延长，低血糖风险增加 美国内科医师学会推荐： 当GFR在50-10ml/min时，胰岛素剂量应该减少25% 当GFR小于10ml/min时，胰岛素剂量应该减少50%,肾功能衰竭时胰岛素清除减少,大多数病人肾功能不全时肾小管遭毁坏，体内胰岛素降解减少，胰岛素需减量 少数肾功能不全的病人可能产生胰岛素抵抗，需加大胰岛素用量。 应密切监测病人血糖变化，及时调节剂量,肾功能不全病人需调整胰岛素用量,时间,pmol/L,常规胰岛素 优泌乐,正常人胰岛素,Ciofetta M et al. Diabetes Care 1999;22(5):795-800.,优泌乐与常规胰岛素作用比较,ESRD应用胰岛素注意的两个问题 常规人胰岛素的局限性,起效缓慢：约在注射后半