BP双相谱系障碍原始稿长沙解析.ppt

1、各位专家好 ！,守护深圳人内心的安宁 ！,双 相 谱 系 障 碍 Bipolar spectrum disorder，BSD,刘铁榜教授 主任医师 深圳市精神卫生中心 深圳市康宁医院 深圳市精神卫生研究所,双相谱系障碍：提要,BSD：概念及现象学 BSD：流行学 BSD：关于躁狂 BSD：关于抑郁 BSD：误诊及防范 BSD：关于治疗,刘铁榜，2013,第一部分,双相谱系障碍：概念 Bipolar spectrum disorder，BSD,循环性情感 2 年 情绪的状态没有达到抑郁、躁狂或混合发作的标准 心境恶劣,双相障碍NOS 没有达到双相I或者II的标准, 如：轻躁狂4 天 常常伴有复发

2、的抑郁,双相障碍 II 轻躁狂 4 天 从来没有躁狂或者混合发作 复发的抑郁,双相障碍 I 躁狂和混合 发作 具有明显的症状和功能损害 常常伴有复发的抑郁,APA：DSM-IV-R,双相谱系障碍：概念,DSM-IV Major depressive episode Manic episode Mixed episode Hypomanic episode,DSM-V Major depressive episode Manic episode Hypomanic episode,双相谱系障碍：概念,APA：DSM-V,双相谱系障碍：概念,1980年代：精神分裂症诊断扩大化； 2000年后：抑郁

3、症诊断扩大化，抗抑郁剂过度使用； 双相谱系障碍（bipolar spectrum disorder，BSD）抑郁到躁狂之间的病理心境状态； 现状：双相概念不断拓展，抑郁等领地不断被蚕食,刘铁榜，2013,Young 7:15-21,抑郁：关于双相抑郁,识别双相抑郁：双相抑郁的特点 有精神病性症状者（psychotic features）多 伴焦虑障碍者（anxiety disorders）多 伴躯体症状者（physical multi-complains）多 生物节律明显者（melancholic features）多 反向生物特征者（counter-biological features）多

4、 伴多种终生共病者（multiple life-time comorbid disorders）多 伴不典型表现者（atypical features）多,刘铁榜，2013,抑郁：关于双相抑郁,特征一：早年发病 Early onset 特征二：发作性心境不稳定 Episodic mood instability 特征三：抑郁发作伴不典型特征 Depression with atypical features 特征四：抑郁障碍频繁发作 Highly recurrent depression,刘铁榜等，中华精神科杂志2004:37（2）68-70.,抑郁：关于双相抑郁,特征五：抗抑郁剂治疗易于转躁

5、 Hypomania/mania due to antidepressants 特征六：双相障碍家族史阳性 Depressed patients with a family history of BP 特征七：病前情感气质 Depressed patients with Affective temperament 特征八：病前边缘性人格障碍 Depressed patients with BPD,刘铁榜等，中华精神科杂志2004:37（2）68-70.,抑郁：关于双相抑郁,发作性心境不稳定 Episodic mood instability 心境不稳定发作是指心境波动很大，难以预测的抑郁、焦虑

6、、欣快、烦躁不安、紧张、激越、易激惹、冲动、愤怒甚至狂暴等病理情绪呈短暂发作，持续数小时或天。Arnold等（2003）形象地将其称为多相心境障碍（multipolar mood disorder）。,刘铁榜，2013,双相抑郁：发作性心境不稳定,发作性心境不稳定 伴发作性心境不稳定的抑郁（Akiskal，1996）、激越性抑郁（Benazzi等，2002）常为双相抑郁 Perugi等（2002）：心境不稳定是双相II型障碍临床表现的核心，重性抑郁患者如果表现有突出的心境不稳定，往往预示双相II型障碍 Akiskal等（1995）：心境不稳定对双相II诊断的特异性达86%，敏感性为42%,刘铁

7、榜，2013,双相抑郁：发作性心境不稳定,抑郁发作伴不典型特征 Depression with atypical features 反应性心境波动； 显著的食欲亢进、体重增加、睡眠过多； 灌铅样肢体麻痹（leaden paralysis）； 短暂欣快发作； 伴精神病性特征； 伴各类焦虑如恐怖、强迫、惊恐发作等； 伴经前期烦躁障碍、癔症样烦躁症； 抑郁发作具有季节性等。,刘铁榜，2013,双相抑郁：不典型特征,抑郁发作伴不典型特征 具有非典型特征的抑郁发作往往为双相抑郁、使用抗抑郁剂后易于转相（Benazzi，1997；Bowden，2001；Benazzi等，2000；Mitchell等，20

8、01；Allilaire等，2001） Benazzi等（2000） 非典型特征可能是预示抑郁发作属双相的重要指标非典型特征诊断的特异性为74%，敏感性为45%；其中，睡眠过多对双相II型的预测价值最大，特异性为81%，敏感性为35%,刘铁榜，2013,双相抑郁：不典型特征,抑郁障碍频繁发作 highly recurrent depression 概念：一年内抑郁发作超过四次 特点：与非频繁发作患者相比，频繁发作患者发病年龄更小、轴I精神障碍共患率更高，表现为慢性病程者更多，伴非典型特征者更为常见，双相II型阳性家族史更为明显（Benazzi，2002） Bowden（2001）：重性抑郁如果

9、发病急骤、频繁发作、缓解时间短暂，往往提示为双相抑郁,刘铁榜，2013,双相抑郁：抑郁频繁发作,抑郁混合状态 Depressive mixed states 重性抑郁发作同时伴某些轻躁狂症状是十分常见的临床现象，这些症状包括易激惹、注意随境转移、联想活跃、活动性增高、言语增多等。Benazzi（ 2001 ）将这种临床相称为抑郁混合状态（depressive mixed states）,刘铁榜，2013,双相抑郁：抑郁混合状态,抑郁混合状态 Benazzi（2001）调查发现 、重性抑郁发作患者 合并一项轻躁狂症状者90% 合并三项或三项以上者28.5% 、伴三项或三项以上轻躁狂症状者 单相3

10、.2%；双相48.7% 具有三项或三项以上轻躁狂症状的抑郁混合状态，70.0%为双相II型,刘铁榜，2013,双相抑郁：抑郁混合状态,抑郁混合状态 Akiskal等（2003） 单相抑郁患者同时伴三或三项以上轻躁狂症状者 占23.1% 提议将抑郁混合状态归入双相谱系。 Benazzi（2001） 将抑郁混合状态视为双相谱系具实践意义因为抗 抑郁剂可能恶化而心境稳定剂可能缓解这类患者 的病情。,刘铁榜，2013,双相抑郁：抑郁混合状态,第五部分,双相谱系障碍：减少误诊 Bipolar spectrum disorder，BSD,操作性诊断标准 DSM-IV、CCMD-3 问卷：HCL-32、MD

11、Q等用于筛查轻躁狂发作 自传式病史（biographic history）辅助 筛查既往轻躁狂发作（past hypomania） 筛查既往AD、CD、ADHD等共病 筛查情感旺盛型气质（premorbid hyperthymia） 全面的家族史（detailed family history） 心境变化日记式图表（Mood Diary Chart）,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：临床评估,三十多年前，中国精神病学界曾致力纠正抑郁症诊断不足的问题 三十年后的今天，我们呼吁： 、应重视从重性抑郁障碍中甄别双相抑郁 、应致力防止双相抑郁诊断不足 、应防止抗抑郁剂误用、滥用与过度使用,双相谱系障碍

12、：临床评估,刘铁榜，2013,第六部分,双相谱系障碍：治疗 Bipolar spectrum disorder，BSD,双相谱系障碍：治疗,刘铁榜，2013,已经证实，抗抑郁剂尤其环类药物治疗双相抑郁时引起躁狂发作的机率很高； 已经证实，抗抑郁剂对双相抑郁发作的预防作用不如心境稳定剂； 尚未完全证实，抗抑郁剂是否具有预防自杀和降低死亡率的作用（碳酸锂则有此作用）； 尚未完全证实，抗抑郁剂治疗急性双相抑郁的效果是否优于心境稳定剂。,Ghaemi SN, et al. Bipolar Disord 2003; 5:421-433,双相谱系障碍：抗抑郁剂,抗抑郁剂：谨慎使用 ！,Compton等，2

13、000,诱发发作形式：轻躁狂64%；躁狂36%； * 心境稳定剂抗抑郁剂,抗抑郁剂：转躁概率,各类抗抑郁剂的致躁作用 三环、四环类转躁率最高（70%） MAOI（不含RIMA）转躁率也较高 SNRI比SSRI转躁率高 SSRI类药物自身存在差异 具有促动作用的SSRIs转躁率高于其他 安非他酮、SSRIs、吗氯贝胺转躁率 比TCAs、MAOI或SNRI低,1.Vieta E, et al. J Clin Psychiatry 2002；63(6)：508-12. 2.Bottlender R, et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1998;248(

14、6):296-300.,抗抑郁剂：转躁概率,抗抑郁剂：使用指征 、过去以抑郁发作为主要临床相 、抑郁发作持续时间较长（如超过一个月） 、急性抑郁发作，病情严重或有严重自杀倾向者（轻中度抑郁发作不必使用） 、非快速循环发作或混合发作患者 并非意味着需要优先使用（有时优先ECT）,Ghaemi SN,et al. Bipolar Disord. 2003；5(6)：421-433,抗抑郁剂：用药指征,抗抑郁剂：使用注意事项,、一般不主张单一用药，通常需在充分使用心境稳定剂的基础上使用；心境稳定剂中，以锂盐、拉莫三嗪为宜； 、使用抗抑郁剂需要十分谨慎，并避免选择环类抗抑郁剂，而以安非他酮、SSRI、

15、RIMA为宜； 、病情转躁应立即停用抗抑郁剂； 、抑郁缓解后一般应及时停用抗抑郁剂，维持治疗只能用于那些停药就复发的病人，后者在双相病人中约占1520,Ghaemi SN,et al. Bipolar Disord. 2003；5(6)：421-433,非典型抗精神病药-平均不到五年 锂盐-1949-1970=21年 丙戊酸盐-1966-1994=28年 卡马西平-1973-2004=31年,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：抗精神病药,获得适应征的时间-FDA,抗精神病药：适应症 、伴精神病性特征者； 、双相障碍：躁狂抑郁混合； 、快速循环发作； 、难治性病例：难治抑郁难治躁狂等； 、抑郁性木

16、僵； 、其他：伴严重激越或攻击行为者。,刘铁榜，2013,抗精神病药：新治疗法,、肯定：治疗作用、预防复发； 、广谱：症状、类型； 、安全：较锂盐广； 、快速：大多一周内起效； 、一线：尤其混合发作、RC发作,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：抗精神病药,抗精神病药：一线用药 ！,丙戊酸盐：钠盐和镁盐,1963年，法国医生首次证实丙戊酸钠有抗癫痫作用。此后，逐渐作为抗癫痫药而广泛应用于临床。 1966年，丙戊酸盐用于治疗双相障碍. 1987年，我国研制成功。 1994年，美国FDA批准治疗急性躁狂,刘铁榜，2013,一线选择：丙戊酸盐是治疗双相障碍的一线药物，可单用或与锂盐、抗精神病药等合用。

17、主要适应证： 急性躁狂：与锂盐相当，有效率约70% RC 发 作：优于锂盐，有效率约55% 双相抑郁：略低于锂盐，有效率约效应为53% 其他发作：伴焦虑的躁狂、锂盐无效的躁狂等 预防复发：单用或者联合治疗均可,丙戊酸盐：心境稳定作用,刘铁榜，2013,胃肠道：常有恶心、呕吐、腹泻便秘等，多出现在治疗开始时，症状通常可在数天内消失，不需停止治疗。 肝功能：可有SGPT一过性升高，多数属可逆性，多在治疗6个月内出现。 神经系统：可有困倦、思睡、头晕、复视、共济失调等。,刘铁榜，2013,丙戊酸盐缓释片：不良反应,血液系统：可出现凝血时间延长，白细胞减少，血小板减少等，与药物的剂量和服用时间有关，停

18、止后即可恢复。 代谢内分泌：体重增加；雄激素过多的体征如多毛、脱发、痤疮等。 致畸作用：1-2的胎儿发生神经管缺陷。因此妊娠头3个月接受丙戊酸治疗的孕妇，应采用诊断性超声和羊水检查评估胎儿状况。预防方法：妊娠最初25天内开始补充叶酸0.4-4mg/d，持续3-4个月。,丙戊酸盐缓释片：不良反应,刘铁榜，2013,丙戊酸盐：体重增加,丙戊酸钠单药治疗，62%的患者有临床意义的体重增加（较基线10%） 治疗后10周即可出现体重增加，且呈进行性增加 体重增加会导致病理性肥胖并加速胰岛素抵抗和多囊卵巢综合症,Stephen LJ, Brodie MJ. Neurol Clin 27(2009):967

19、-992,双盲对照，拉莫三嗪平均剂量254 mg/d未见对体重产生明显影响,Biton V, et al. Neurology. 2001;56:172-177.,丙戊酸盐：体重增加,丙戊酸盐：多囊卵巢综合症,芬兰：长期服用丙戊酸钠的女性患者中多囊卵巢的发生率为64%。 韩国：丙戊酸钠单药治疗期间，代谢综合征发生率为42% 。 长期服用丙戊酸钠的女性患者高雄激素血症和多囊卵巢的风险分别高达43和17，特别当20岁前开始治疗的患者，发生率高达80。,ANN Neurol 1996;39:579-84 Epilepsia 2007;48:1366-70 Stephen LJ, Brodie MJ.

20、 Neurol Clin 27(2009)967-992,丙戊酸钠：严重出生缺陷（如脊柱裂等）风险增高2-4倍。 孕期高剂量的丙戊酸钠影响新生儿后期认知功能 。,Stephen LJ, Brodie MJ. Neurol Clin 27(2009)967-992,丙戊酸盐：致畸作用,CNS Drugs. 2008;22(4):325-34.,丙戊酸盐：致畸作用,预防：妊娠三周开始叶酸，3-4周,丙戊酸盐是目前最常用的心境稳定剂； 适 应 症：双相躁狂；复发预防 独特效果：混合发作，快速循环发作 四大局限：对双相抑郁效果不好；代谢综合征（体重增加等）；多囊卵巢综合征（高雄激素血症）；致畸与胎儿风

21、险,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：丙戊酸盐,丙戊酸盐：留几分清醒 ！,主要优势 对双相抑郁疗效51%，优于安慰剂 对双相躁狂疗效，与锂相似 ？ 预防双相II型复发效果，与锂相似 （Calabrese等，1991，单用，双盲，对照） 对RC的维持治疗有效51%，优于安慰剂 （Calabrese等，2000，双盲，对照）,双相谱系障碍：拉莫三嗪,刘铁榜，2013,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,1,2,3,4,5,6,7,周,-20,-16,-12,-8,-4,0,Calabrese, et al., 1999,*P0.10; *P0.05 与安慰剂相比 双相型抑郁，七周随机双盲

22、研究,改善,7周(LOCF),与基线值相比MADRS积分变化的平均值 (观察值),*,*,拉莫三嗪 50 mg/天,安慰剂,拉莫三嗪 200 mg/天,双相谱系障碍：拉莫三嗪,研究显示，拉莫三嗪不仅是一种很好的心境稳定剂，而且具有良好的、与其他心境稳定剂不同的抗抑郁效果； 拉莫三嗪具有与抗抑郁剂类似的抗抑郁效果，但几乎不会导致躁狂发作，因而，特别适合治疗双相抑郁； 结论：拉莫三嗪是一个比较有前途的治疗双相抑郁的药物,1.Post RM, et al. CNS Spectr 2003；8(12)：1-10. 2.Silverstone PH, et al. Int Clin Psychophar

23、macol 2004;19(3):113-24.,双相谱系障碍：拉莫三嗪,剂型：50mg/片 滴定：小剂量开始，缓慢增加剂量 第1-2周：25mg，qd 第3周：25mg，bid 第4周：25mg，50mg，bid 第5周：每周加50mg，至目标剂量。 剂量 ：100-200 mg/天。 注意：告知药疹时的注意事项！,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：拉莫三嗪,急性躁狂不适用，理由： 、滴定慢，起效迟； 、联合用药增加皮肤过敏风险 Stevens-Johnson综合症：1,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：拉莫三嗪,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：拉莫三嗪,1859年，尿酸锂用于治疗痛风； 194

24、0s，氯化锂代替氯化钠治疗心脏病人 因其毒性于1949年放弃； 1940s，澳洲医生John Cade于经动物试 验发现其有镇静作用，经自身试验安全后， 给10例躁狂病人治疗均有效。,刘铁榜，2013,锂盐：历史回顾,1949年，Cade发表题为锂盐治疗精神运 动兴奋的论文，而将锂引入精神科临床。 1957年，澳洲Noack及Trautner证实，锂 对躁狂的特殊效果，强调血锂浓度监测及 提出有效治疗血锂浓度。 1965年在欧洲广泛使用，1970年美国FDA 正式批准使用。,刘铁榜，2013,锂盐：历史回顾,、精神运动性躁狂 、混合状态 、精神病性躁狂 、快速循环相 4次发作/年 、超快速循环

25、相 在数周或数天内循环发作 、极端循环相 在数小时内循环发作,25%,安慰剂,安慰剂,30%,40%,60%,Bipolar Disorder: A Clinicians Guide to Biological Treatments, 2002, eds Yatham, Kusumakar, 69(10):1632-46.,锂盐：预防复发效果,锂盐较安慰剂平均高1.54倍 ！,当今研究最多最受推崇的抗自杀药：首推锂盐 Baldessariru等（1999）研究发现 锂维持治疗使单相抑郁、双相障碍及分裂情感障碍患者过高的自杀率下降至一般水平。 Coppen等（1998）研究发现 对103例（其中

26、单相抑郁67例，双相抑郁30例，分裂情感障碍例）随访锂维持治疗18年，患者自杀死亡率下降75.,刘铁榜，2013,锂盐：自杀预防效果,锂盐：唯一的抗自杀药 ！,Greil 等（1997）比较锂与其它药物抗自杀 效果发现： 双相障碍及分裂情感障碍患者服用锂两年无一例自杀或自杀企图，而卡马西平者有20； 单相抑郁患者服用阿米替林两年有2自杀； 认为：锂预防自杀可能与提高边缘前脑5HT有关，与减少抑郁发作关系不大。,刘铁榜，2013,锂盐：自杀预防效果,Coppen（2000）报道三个国际锂研组长期观 察（1971-1991）锂预防自杀研究结果： 锂维持组：自杀率为1.3例1000例年； 未用锂维持

27、组：自杀率为5.5例； 两组相差4.2倍。,锂盐：自杀预防效果,Coppen A, J. Clin psychiatry 2000; 61(suppl 9):52-56,Tondo等310例双相患者68年随访研究 锂维持治疗前（8.28年）自杀与自杀企图率为维持治疗（6.36年）的6.48倍； 其中165例停锂维持后，最初12个月自杀及企图自杀者增加20倍，停药后3.7年时自杀行为增加14倍； 快速停药（114天）较缓慢停药者自杀行为增近倍。,刘铁榜，2013,锂盐：自杀预防效果,锂盐增效：临床研究 Zall等（1968）：首报锂盐的抗抑郁增效效果 Rouillon等（1998）：抗抑郁增效作

28、用得到证实 22份个案报道，22项开放研究，5项开放对照研究 9项安慰剂对照研究，共969位患者的研究资料 两项荟萃分析：Austin等，1991；Katona，1995,刘铁榜，2013,锂盐：增效抗抑郁,锂盐增效：治疗效果 有效率 开放研究：44%-100%，平均65% 安慰剂对照：25%-100%，平均55% 超过一半的难治性抑郁症（尤其双相障碍）有效 起效时间：对锂盐增效治疗反应良好的所有患者中 超过三分之一的患者：两天内显效 另外三分之一的患者：两天至两周内见效 剩下约四分之一的患者：两周以后逐渐显效,Rouillon等，1998,锂盐：增效抗抑郁,锂盐的主要局限 某些形式效果不好：混合发作、RC发作； 安全范围小，易于中毒，技术要求较高； 甲状腺及肾脏毒性较强，致畸风险较大,刘铁榜，2013,锂盐：主要局限,常见表现：多尿与烦渴症状是病人最常见的投诉，约占服药病人总数的60%； 发生原因：肾脏离子置换功能损害； 临床处理：及时检查患者肾功能，并定期复查，以防出现严重的肾损害。,Adapted from: Clin Psychiatry. 2010 Sep;71(9):1153-7. Adapted from: J Psychiatry Neurosci. 2002 Mar;27(2):104-7.,锂盐：肾功能损害,Adapted from: Epidem