无菌药品的最终处理.ppt

1、无菌药品的最终处理，陈蓉，2012年1月19日，1，内容，2，问题，法律法规，密封完整性测试，颗粒/可见异物和其他缺陷的检查，半成品的光检查，标签和包装，问题，3，本章主要讨论以下问题：密封完整性的要求；密封完整性的检验方法；无菌药物颗粒和其他缺陷的检验方法；无菌药品最终处理的生产步骤和相应的要点；监管要求；4、监管要求；5、无菌药品的容器在整个药品有效期内应具有良好的密封性能，以防止微生物的入侵。应评估产品包装的紧密度，以充分保护产品在储存过程中的无菌性。密封完整性测试用于检测裂缝或密封泄漏。可用的方法包括染色浴法和高压检漏试验(导电液体)。每种产品都应选择合适的检测方法或由多种方法组成的混

2、合方法来检测颗粒。在生产之前，应考虑每种方法在检测特殊颗粒方面的缺点。密封完整性测试，6。背景介绍无菌产品的容器密封系统应能防止微生物入侵。在最终密封产品的检验过程中，应找出损坏或有缺陷的产品并拒收。应采取严格的安全措施，防止密封完整性有缺陷的产品投放市场。设备适用性差、容器和密封的供应缺陷、或未能检测和剔除密封系统有缺陷的产品可能导致市场召回，应采取措施检测和预防上述问题。传动装置的功能缺陷(如橡胶塞和轨道运输的瓶子)也会导致产品质量问题，因此应监控传动装置的运行状态。应调查任何超过设定的中间控制和最终检验标准的缺陷或结果。密封完整性试验，7，技术要求密封完整性要求药品密封完整性要求应有相关

3、的验证和检验数据，包括以下内容。(1)模拟生产过程的挑战性验证密封完整性验证方案的设计应模拟灭菌程序、产品处理和储存及其对容器/橡胶塞系统的影响。有必要在物理、化学和微生物学方面进行富有挑战性的验证。(2)在最恶劣条件下完整性的证据密封的完整性应由产品在最恶劣灭菌条件下的数据来确认。在确定完整性验证方案时，应采用最长的灭菌时间。应当证明，在产品经过最长时间的消毒后，容器/橡胶塞系统仍然保持密封完整性。(3)多腔室密封系统要求，如果一个腔室由多个独立的腔室组成，每个腔室都装有无菌药物。应单独验证和评估这些室的完整性。密封完整性试验，8，技术要求 (4)试验的灵敏度无菌检查不足以解释产品密封完整性

4、，但应验证或检查密封完整性，并应解释方法的灵敏度。(5)确认产品有效期内的密封完整性。(6)检查真空状态下密封产品的真空度。对于处于抽真空状态的密封产品，可使用真空度测试仪定期检查产品的真空度。例如，选择有效期为0、6、12和24个月的产品进行测试，并对测试的真空度进行测试和分析。具体测试时间和数量可根据产品有效性和密封可靠性的风险评估确定。密封完整性测试，9，实施指南 A .密封完整性检查概述最理想和最直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性。由于目前工业发展的现状和成本较高，除了要求100%密封检测注射液的泄漏外，无菌药品逐瓶完整性检测设备的应用目前还不广泛，国际上普遍接受的是基于容器密封系统

5、设计的密封部件的生产和密封完成了密封完整性验证的质量保证过程，以证明密封性例如：微生物浸泡试验以验证密封完整性；验证密封完整性的饱和盐水法；验证密封完整性的亚甲蓝溶液；密封完整性测试；10.实施指南 A .密封完整性检查概述为了防止微生物和外部空气进入，装有药物的安瓿和小瓶不得有任何裂缝或裂痕。不合格产品可通过目测或以下方法消除：安瓿可通过染色浴法(适用于小批量或低电导率溶液)(适用于电导率为5S/cm的溶液)在高压下进行泄漏检测；自动光检测器的密封试验通常在最后一步进行。采用适当的方法或步骤防止玻璃容器或塑料容器出现裂缝，然后调查裂缝是系统性的还是偶发性的。预防方法如下：(1)密封完整性试验

6、；(2)实施指南检查生产过程中的运输路线和安排，以确保集装箱不会过度拥挤。保持一定的速度，尽量减少容器之间的相互作用。容器应尽可能避免挤压机器轨道上的边缘，以防止其成为容器的压力点。b .密封完整性风险控制(1)导致密封完整性问题的潜在风险因素主要包括以下四个方面。密封系统的设计缺陷。容器或密封组件存在质量偏差。密封过程中的偏差。密封完整性的验证方法不严格。密封完整性测试，12，实施指南 (2)质量风险控制方法密封系统的设计应严格。尽量采用密封部件的国际标准。建议制定铝罩扭矩测试标准，并制定抽样监测计划。应验证密封系统的完整性。当密封系统的部件发生变化时，必须评估对密封系统完整性的影响，并在必

7、要时重新验证。密封完整性的验证(1)通过微生物入侵试验验证密封完整性用培养基填充产品容器，按常规方式按压塞子并滚动盖子，灭菌后冷却以备后用。倒置冷却的容器，将瓶口完全浸入高浓度(超过105片/毫升)的运动性和密封完整性测试中，13。【实施指南】菌液，如大肠杆菌、绿脓杆菌或粘质沙雷氏菌，4并在4小时后对容器外表面进行消毒。可制备更多的填充介质样品，并在与产品相同的储存条件下储存。应在一定的时间间隔(如12、24、36和48个月等)取出样品。)并根据上述方法进行测试，以确保密封系统的有效性。同时应进行阳性对照试验，以确定培养基的促生长能力。也可以使用更严格的方法来验证密封的完整性。使用西林瓶的常规

8、无菌灌装过程包括将带有全压力塞子的瓶子转移到封盖生产线的操作步骤。通过验证，证明了无滚动盖全压力西林瓶的密封性能。是的，密封完整性测试，14。【实施指南】将全压塞后的胶塞下缘与西林瓶口上缘保持一定距离，并进行微生物浸泡试验。在这种情况下，青霉素瓶中的内容物仍然保持无菌状态，因此无滚动盖的全压力青霉素瓶可以避免微生物污染。(2)测试密封性能的饱和盐水法有些产品可以用盐水浸泡法进行测试：将注射用水倒入玻璃瓶中，用常规方法(压塞和卷盖)进行密封，然后将其倒置在装有饱和盐水的托盘中，使所有橡胶塞和铝盖都被浸泡。将其放入灭菌设备中，按照常规灭菌程序进行灭菌，并分析瓶中的内容物是否含有氯化钠，以检查密封的

9、完整性。(3)用亚甲基蓝溶液法取适当数量的玻璃瓶，注入注射用水，按常规方法压塞、卷盖。铝橡胶塞，密封完整性试验，15。【实施指南】封面和样品的处理应模拟实际生产过程。倒置样品并将其放入容器c中D.密封试验方法(1)在高温灭菌箱中进行蒸汽灭菌后，如果允许，染色浴试验可在灭菌室内或另一个压力可调的容器中进行。将容器完全浸入负压染色浴中。如果容器中有裂缝，空气会从瓶子中溢出，当容器表面处于正压时，染色溶液会从裂缝进入瓶子。目视检查和消除。密封完整性测试，16，实施指南染色浴适用于小批量产品。但也存在以下缺点：染浴法的溶液(染料)必须加以控制和维护，使用后通过适当的方法排放，以满足环保要求。此外，应确

10、定清洁步骤以可靠地去除染料残留物。如果使用棕色玻璃，灵敏度很低，结果难以确认。如果在另一个压力可调的容器中进行测试，过程是复杂的，包括抽真空、加压(每次30分钟)、产品转移、测试等步骤。存在微生物污染的风险：容器上的裂缝只能通过目测来检测，微小且难以检测的染色溶液的泄漏会导致微生物污染或化学污染。(2)蒸汽中的密封完整性试验，密封完整性试验，17。【实施指南】将装有油性溶液的容器在高压釜中抽真空，压力不断变化后，蒸汽会渗透到容器中，使油相中出现浑浊。或者一个大的裂缝，一个可见的油水两相边界将出现在容器的底部。这两种情况都可以通过目视检查或电气检查来检测。(3)高压检漏随着密封完整性检测技术的不

11、断发展，高压检漏方法在实际生产过程中也很有用，适用于安瓿、塑料瓶和软袋的密封检测。高压检漏是指对被检产品施加高压电，根据无缺陷产品和有缺陷产品的电气参数和特性的差异，实现对被检样品的密封性检查和确认。根据实际生产需求，高压电气泄漏检测可分为手动高压电气泄漏检测和自动在线高压及密封完整性检测。18.实施指南电气泄漏检测。两种方法都要求容器中填充的液体具有一定的导电性。手动高压检漏主要适用于中控离线取样检测。待测样品可放置在金属板上，高压电极可通过戴高压绝缘手套移动到规定的检查部位上方。如果有缝隙和微孔，容器中的液体与高压电极电路相连，肉眼可以观察到电弧(蓝光)的产生。自动在线高压泄漏检测的基本原

12、理是欧姆定律，如图15-4和15-5所示。密封完整性测试，19，Z1:放电电极和待测样品之间的空气，以及样品容器材料的电阻。r:容器中溶液的阻力。Z2:样品容器材料和检测电极与样品之间的空气电阻。当容器密封良好时，I1=U/R1R2，电极和待测样品之间的测量电流很小，这可以作为容器密封检查的控制变量(基线)。当容器密封不好时，I2=R2。在相同的电压下，由于电阻的变化，产生高于基线的电流，并且由于使用高电压，该电流差可以被放大到足以被检测到。I=I2-I1，通过与设定值(设定控制参数)的比较，可以判断产品紧密度是否合格。密封完整性测试，20，密封完整性测试，21，实施指南该方法具有以下优点。高

13、再现性。它可用于识别集装箱在运输过程中可能损坏的薄弱部位，为企业加强产品全生命周期的质量管理提供参考信息。适用对象有一定的局限性，溶液必须具有一定的导电性。当无线电波与泄漏之间的空气阻容大于或等于密封阻容时，将导致漏检通过计算每个单个容器的重量和平均重量之间的差值，可以判断单个容器的重量是大幅增加还是大幅减少。这种方法可以检测容器是否破裂。适用于：集装箱运输过程。称重设备可以集成到系统的包装设备中。颗粒/可见异物和其他缺陷的检查，23，背景介绍颗粒是来自外部的可移动且不可溶解的颗粒，或从产品中沉淀出来的颗粒，气泡除外。其他缺陷包括瓶体裂纹、安瓿瓶气泡头、滚动盖缺陷等。颗粒和其他缺陷的检测可以通

14、过手动或机器(半自动或自动)检测的方式进行。无菌药品应逐个检查各种缺陷。如果采用人工光检，光检应在光检和光检均符合中国药典的条件下进行。【技术要求】为了满足检测各种缺陷的需要，可以使用放大镜来提高对裂缝、额外损坏以及密封件和安瓿损坏的检测能力。该方法也可应用于容器的外观检查，如长度、直径、颜色、材料缺陷(玻璃成分中所含的物质、异常玻璃形成)。使用放大镜可以使粒子更容易被检测到。颗粒/可见异物和其他缺陷的检查，24，技术要求为了检测溶液中的颗粒物质，颗粒必须在溶液中清晰可见，或者至少溶液和颗粒之间的边界必须在光线下可见。这需要足够的光源，并在测试过程中为测试对象提供彩色背景。测试时一般观察距离约

15、为25厘米。【实施指南】颗粒和缺陷一般通过以下方法判断：不同颜色、不同透明度、固体形状、不同密度和界面光反射、颗粒/可见异物和其他缺陷检查、25、不同密度和透光率、容器外部缺陷、a .人工目视检查人工目视检查是从视觉角度区分颗粒的类型和材料，并确定颗粒产生的原因和位置。颗粒/可见异物和其他缺陷的检查，26，颗粒的目视评估和分类通常是不够的，因此有必要在这种情况下分析单个颗粒。经验和关于生产过程的具体而准确的知识可用于通过目测分析和识别颗粒。操作者需要大量的训练才能正确识别这些粒子。应考虑容器的形状和直径对测定结果的影响(增加)。颗粒/可见异物和其他缺陷的检查。人工目视检查与人员培训和熟练正确的

16、操作密切相关：手持瓶子时尽量减少移动的频率和程度，以避免振动和晃动。观察时翻转样品。任何沉积在容器底部的小颗粒(在某些条件下低于可见性)不应被泄漏检测到。坚持从容器底部到顶部的观察方法。有效的培训和持续的目视检查培训可以使目视检查人员有能力自动消除缺陷产品。应该强调的是，目视检查的重要性在于目视检查人员意识到他们的责任。人员的目视检查必须符合相应的标准操作程序，与照明、背景和观察时间进行比较。根据概率统计原理，可以根据溶液中颗粒的检测程度来评价人员的检测能力。该测试可以通过混合测试对象来实现。建议规定从事目视检查的员工在拒收间隔内拒收缺陷产品的能力(是的，根据产品特性和风险评估结果，检查颗粒/可见异物和其他缺陷，28)，不符合要求的员工不应进行目视检查。人员测试应定期进行。使用半自动机器的目视检查半自动光检机的一半原理是，在机器的支持下，容器可以在观察者面前上下翻转，绕着纵轴旋转后停止，这样，容器就可以在观察者面前旋转全自动检测全自动检测设备可同时检测颗粒、容器外观缺陷、微裂纹、密封缺陷等内容，具有消除人为误差的优点，如：视力下降、体力下降、警惕性暂时下降、一天内机体和心理变化、每天不同状态对不同颗粒的敏感度差异、颗粒/可见异物和其他缺陷的检测，3