第二十章-药物制剂新技术1.ppt

1、第二十章 药物制剂新技术,学习要求,(一)重点 1环糊精包合技术，饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法制备环糊精包合物的工艺。 2缓释制剂、控释制剂、靶向制剂的概念、作用特点、制备方法。 (二)难点 1单凝聚法、复凝聚法制备微囊的工艺。 2微囊的定义、特点，囊材的要求、分类。 3固体分散体的定义、特点，常用载体材料及其要求，固体分散体的分类，固体分散体的制备方法。,第一节 概述,一、药物制剂新技术 二、药物制剂新技术在中药药剂中的应用,第二节 环糊精包合技术,一、概述 二、-环糊精的结构与性质 三、-环糊精包合的作用 四、-环糊精包合物的制备 五、-环糊精包合物的质量评定,包合物,主分子 单分子

2、(host molecule)多分子晶格 客分子 （guest molecule）,一、包合物,一、包合物分类：,管状包合物,一、包合物分类：,层状包合物,一、包合物分类：,笼状包合物,一、包合物分类：,单分子包合物 由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。常用单一的主分子辅料，如具有管状空洞的包合辅料环糊精（CD）。 分子筛包合物或高分子包合物 ：主要有沸石、糊精、硅胶等。,二、-环糊精的结构与性质,结构:环状中空圆筒型,特点:因其为超微结构，呈分子状，分散效果好，易于吸收；另外，因其与微囊相似，释药缓慢，副反应低；环状糊精为碳水化合物，能被人体吸收、利用，进入机体后断链开环，形成直链低聚糖

3、，参与代谢，无积蓄作用，无毒。,第二节 环糊精包合技术,三、 -环糊精包合的作用,1、增加药物的稳定性 2、增加药物的溶解度 3、液体药物粉末化 4、掩盖不良气味，减少刺激性及毒副作用 5、调节释药速度 6、提高药物的生物利用度,第二节 环糊精包合技术,四、 -环糊精包合物的制备,（一）饱和水溶液法,-CD饱和水溶液,可溶性药物直接加入,难溶性药物溶于有机溶剂中后再加入,难溶性液体药物直接加入,第二节 环糊精包合技术,（二）研磨法,将环糊精与25倍量水研匀，加入客分子药物量，在研磨机中充分混匀、研磨成糊状，经低温干燥，溶剂洗涤，再干燥，即得包合物。,第二节 环糊精包合技术,（三）冷冻干燥法,将

4、药物和环糊精混合于水中，搅拌，溶解或混悬，通过冷冻干燥除去溶剂，即得粉末状包合物。,第二节 环糊精包合技术,（四）超声波法 将环糊精饱和水溶液中加入客分子药物溶解，混合后用超声波处理，将析出沉淀经溶剂洗涤、干燥即得稳定的包合物。,第二节 环糊精包合技术,（五）液-液法和气-液法 主要用于中药中提取的挥发油或芳香化合物的蒸汽或冷凝液直接通入-CD溶液中，进行包合，经过滤、干燥即得包合物。,五、-环糊精包合物的质量评定,第二节 环糊精包合技术,质量评定,X射线衍射法,热分析法,薄层色谱法,显微镜法,荧光光谱法,紫外分光光度法,第三节 微型包囊技术,一.微型包囊的含义、特点与应用,含义：系利用天然的

5、或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜壁壳(membrane wall)，将固态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。 微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊化 。 若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称微球(microsphere)。 微球的粒径范围为1250m。,第三节 微型包囊技术,药物微囊化的应用特点 （1）掩盖药物的不良气味及口味 （2）提高药物的稳定性 （3）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 （4）使液态药物固态化便于应用与贮存 （5）减少复方药

6、物的配伍变化 （6）控制药物释放速率 （7）使药物浓集于靶区 （8）将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引起活性损失或变性,第三节 微型包囊技术,二、囊心物与包囊材料,固体或液体药物,天然高分子材料,半合成高分子材料,合成高分子材料,二、囊心物与包囊材料,(一) 囊心物(core material) 除主药外可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等,二、囊心物与包囊材料,(二) 囊材(coating material) 一般要求：性质稳定；有适宜的释药速率；无毒、无刺激性；能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；有一定

7、的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。,1. 天然的高分子材料,(1)明胶：酸法明胶(A型)和碱法明胶(B型)。A型明胶等电点为79，B型明胶稳定而不易长菌，等电点为4.75.0 用量：20100g/L。 加入10%20甘油或丙二醇可改善明胶囊材弹性。加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁细孔。 (2) 阿拉伯胶：由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁盐所组成。,2. 半合成高分子材料,多系纤维素衍生物，毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。 (1) 羧甲基纤维素盐： CMC-Na常与明胶配合作复合囊材，一般分别配15g/L CMC-Na及30g/L明胶，再按体

8、积比2:1混合。 (2) 纤维醋酸酯(cellacefate) ：俗名CA，用量一般在30g/L左右，也可与明胶配合使用。 (3) 甲基纤维素：用作囊材的用量为1030g/L，亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材。,3. 合成高分子材料,聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇（PEG）、聚维酮（CAP）、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、-己内酯与丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯类等。,第三节 微型包囊技术,三、微型胶囊的制备方法,（一）相分离-凝聚法,1.单凝聚法(simple coacervation) ：药物分散于高分子囊材水溶液，以电解质或强亲水性非电解质为凝聚

9、剂（降低高分子溶解度），使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊。 高分子物质的凝聚往往是可逆的。使凝聚过程多次反复直到满意为止。最终固化而成为不可逆的微囊。,工艺流程（以明胶为囊材）,第三节 微型包囊技术,2.复凝聚法(complex coacervation) ：系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作复合囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。,（一）相分离-凝聚法,复合材料：明胶与阿拉伯胶(或CMC或CAP等多糖)、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。,工艺流程（明胶与阿拉伯胶为囊

10、材）,第三节 微型包囊技术,(二) 溶剂-非溶剂法(solventnonsolvent),(三) 复乳包囊法,(四) 界面缩聚法(interface polycondensation),(五)物理机械法,第三节 微型包囊技术,3微囊的药物含量测定,四、微型胶囊的质量评定,1微囊的囊形与大小,2微囊中药物的溶出速度测定,第四节 固体分散技术,含义：固体分散体(solid dispersion)系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。 根据需要可以进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂等，也可直接制成滴丸。,

11、一、固体分散体的含义与特点,特 点 缺 点,1. 增加难溶性药物溶解度和溶出速率，提高生物利用度 2. 控制药物释放；或控制药物于小肠释放 3. 利用载体包蔽作用，延缓药物的水解和氧化 4. 掩盖药物不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。 药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象。,第四节 固体分散技术,二、固体分散体的类型,(一)按释药性能分类,1速释型固体分散体,2缓释、控释型固体分散体,3肠溶性固体分散体,(二)按分散状态分类,1低共熔混合物,2固态溶液,3玻璃溶液或玻璃混悬液,4共沉淀物,第四节 固体分散技术,1.聚乙二醇类 (PEG)最常用的是PEG4000和PEG6000，它们

12、的熔点低(55-60)，毒性小，能显著地增加药物的溶出速率，提高其生物利用度。 溶出速度影响因素：主要受PEG分子量影响，一般随PEG分子量增大，药物溶出速度降低。 注意：药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体。,三、固体分散体的常用载体及特性,(一)水溶性载体,2.聚维酮类 (PVP)对许多药物有较强的抑晶作用，作为载体材料具有普遍意义。 特点：用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善。 缺点：易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。,(一)水溶性载体,3.表面活性剂类 多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂

13、，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，为理想速效载体材料。 如：泊洛沙姆188：大大提高溶出速率和生物利用度,(一)水溶性载体,4.糖类与醇类 糖类：右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等；醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇等。这些材料的特点是水溶性强，毒性小，分子中的多个羟基与药物以氢键结合而成固体分散体。 5.有机酸类 枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、去氧胆酸等，均易溶于水而不溶于有机溶剂。但这些有机酸不适于对酸敏感的药物。,(一)水溶性载体,第四节 固体分散技术,1乙基纤维素(EC) 无毒，无药理活性，能溶于有机溶剂，黏性较大，稳定性好，不易老化。 应用：广泛应用于缓释固体分散体。 加入HPC、PEG、PVP

14、等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。 2含季铵基团的聚丙烯酸树脂类 在胃液中溶胀而在肠液中不溶，不被吸收，对人体无害，可被用作缓释固体分散物的载体。 加入PEG或PVP等可调节释药速率。 3脂质类 常用的有胆固醇、谷甾醇、棕榈酸甘油酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等，均可作为缓释固体分散体的载体材料。,(二)水不溶性载体,1纤维素类 醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP，其有两种规格：HP50、HP55)、羧甲乙纤维素(CMEC)，均能溶于肠液中。 用途：1) 制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。 2) 用肠溶材料制备缓释固体分

15、散体。 2聚丙烯酸树脂类 常用号或号聚丙烯酸树脂，前者在pH 6以上的介质中溶解，后者在pH 7以上的介质中溶解。将二者联合使用，可制得较理想的缓释速率的固体分散体。,第四节 固体分散技术,(三)肠溶性载体,第四节 固体分散技术,四、固体分散体的制备方法,熔融法,溶剂熔融法,溶剂法,熔融法,将药物与载体材料混匀，加热至熔融 a. 再加入药物搅熔，然后将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。 b. 将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄膜，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷成固体。 c. 将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸滴丸。,溶剂法,按载体能否溶于含药有机溶剂，分共沉淀法和溶剂分散法 1) 共沉淀法：药物与载体材料共同溶解于有机溶剂，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，干燥即得。 应用：适用于熔点较高或不够稳定的药物和载体的固体分散体的制备。 特点：本法制备的固体分散体，分散性好，但使用有机溶剂，且用量较多，成本较高，且有时难于除尽。,溶剂