第1--2章-ok绪论与药效学-正式版本.ppt

1、药 理 学,徐 世 晶,第一章 绪 论,一、基本概念,1. 药物（drug） ：是影响机体生理机能或细胞代谢的化学物质，用以防治、诊断和治疗疾病。,2. 食物、药物、毒物关系,3. 药理学（pharmacology） ：是研究药物与生物体（organism）之间相互作用规律及其机制的一门学科。,有些是药食同源，如海带、苦瓜等；药物与毒物间仅存在量的差异。,1. 阐明药物作用的基本规律及其机制 2. 指导临床合理用药 3. 研究开发新药。 4. 发展中医药。为中医药现代化提供 先进的研究方法。,二、药理学的学科任务,研究药物与机体间相互作用规律的学科 药物 机体,药动学,药效学,是指用于治疗、预

2、防和诊断疾病的化学物质，是人类与疾病作斗争的重要武器。,（人体、病原体）,三、药理学的内容,药物效应动力学（药效学） 研究药物对机体的作用: 药物效应; 作用机制; 临床应用; 不良反应.,药物代谢动力学（药动学） 研究机体对药物作用: 药物的吸收、分布、转化及排泄的过程; 血药浓度随时间变化的规律。,1. 本草学或/药物学阶段,神农本草经是世界上第一部药物书。 新修本草（唐代），是我国第一部药典，也是世界上最早的药典 。 本草纲目（明代），是我国传统医学的经典巨著。,四、药物与药理学的发展简史,2. 现代药理学阶段,（1）有效成分的提取：吗啡（1803年）、咖啡因（1819年）、阿托品（18

3、31年）等 。 （2）作用机理的研究：器官药理学 -受体的概念-第二信使学说 -化学合成药(磺胺类、抗生素 )。,注意: 随着化学药的发展，药物的不良反应日趋严重,（3）发展分支学科：基础药理学、临床药理学、分子药理学、中药药理学、遗传药理学、生化药理学、时间药理学等 。,1.基础药理学方法 （1）实验药理学方法：以健康正常动物为实验对象，分整体/离体器官 、细胞、微生物等作为研究对象，进行药效学和药动学研究。,五、药理学的研究方法,（ 2 ）实验治疗学方法：将正常动物造成类似于人体疾病的病理模型进行药效学或药动学研究。,2. 临床药理学方法：以人体整体或离体器官、组织、体液等为研究对象，研究

4、药物的药效学、药动学和药物的不良反应，并对药物的疗效和安全性进行评价。,药理学研究必须遵循科学研究的一般规律，进行科学的实验设计（随机、对照、重复、均衡的原则）和严格的实验操作。,3. 新技术应用：分子生物技术（DNA克隆、Pr表达、转基因技术）放免分析技术等。,六、新药开发与研究,1、新药：指未在我国上市销售过的药品。已上市的药品改变剂型、改变给药途径或制成新的复方制剂也属于新药。,(1)药物临床前研究：药物的合成工艺、提取方法、理化性质、纯度、处方筛选、剂型选择、制剂工艺、质量控制、稳定性；药理、毒理、动物药动学等研究。,2、新药研究过程：三个阶段,(2)临床研究：观察药物的疗效和不良反应

5、。期自愿者20-30例，找出安全剂量；期随机双盲法对照临床试验（100例）；期选择特异体征病人300例。 (3)上市后药物监测。社会性考查分析。,第二章 药物效应动力学 Pharmacodynamics 要求： 1.掌握药效动力学基本规律; 2.掌握药物作用的基本类型、选择性、量 效关系、效价强度、治疗指数、受体、 副作用等基本概念; 3.了解药物的作用机制。,一、药物作用的性质和方式 (一)药物作用的性质 作用（action）: 药物导致效应的初始反应。 效应（effect）: 药物引起机体生理、生化功能或形的变化。 按作用性质分类： 兴奋（stimulation或 excitation）

6、机体功能活动增强或提高。 抑制（depression or inhibition） 机体的功能活动减弱或降低。,第一节 药物的基本作用,continue,（二）药物作用的方式 局部作用:局部给药 全身作用:吸收入血,二、药物作用的选择性与两重性 （一）选择性（selectivity）：药物引起机体产生效应的范专一或广泛程度。 选择性高靶点专一、效应范围窄； 选择性低靶点多、效应范围广，易产生副作用。 如：洋地黄心脏；碘剂甲状腺 临床意义： 提高疗效用选择性高的药物。 多病因，诊断不明用选择性低药。,（二）两重性（duality） 治疗作用与不良反应 （1）治疗作用：符合用药目的、有利于防治疾病

7、的药物作用。 对因治疗（etiological treatment） 消除致病因子治本； 对症治疗（symptomatic treatment） 改善疾病症状治标。 （2）不良反应,不良反应（adverse drug reaction ,ADR） 不符合用药目的，引起患者病痛或危害的反应。 副作用（side effect） 治疗剂量下，轻微，可逆，与治疗目的无关。 毒性反应（toxic reaction） 量过大，时间过长，敏感，可预见或不可预见。组织 器官功能损害。 急性毒性（acute toxicity） 立即发生。有机磷中毒。 慢性毒性（chronic toxicity）逐渐发生。如肝肾

8、损害。,变态反应（allergy reaction）：异常的免疫反应功能障碍或软组织损伤，皮疹，过敏休克。 继发性反应：由治疗作用引起的不良后果。,后遗效应:有效浓度下产生的效应。 如镇静催眠药引起的困倦。 停药反应：突然停药，原有疾 病加剧。如突停可乐定，血压明显回升。 特异质反应（idiosyncrasy):对药特敏感，遗传异常所致。 三致效应（慢性毒性）： 致畸（teratogenesis） 致癌（carcinogenesis） 致突变（mutagenesis）,第二节 受体理论 一、受体的基本概念 受体（receptor）： 特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。 存在于细胞膜或细胞内，

9、能与药物特异性结合， 产生相应的药物效应。,二、受体的特性 1、特异性：（识别位点） 结构专一性：对机体的高度识别、 立体选择性：对构象的严格要求。 2、高亲和力： （结合位点）。 3、饱和性：受体数量有限、不随配体浓度增加而增加 。 4、可逆性：可被其他配体或药物竞争性置换。 5. 灵敏性：低浓度即可产生显著效应。 6. 多样性 ：同一受体可分布于不同细胞， 产生不同效 应。,三、受体类型和受体调节 1、按部位（三类） 膜受体：存在于靶细胞膜上：、DA 胞浆受体：存在于靶细胞胞浆内，皮质激素，性激素 胞核受体：存在于靶细胞胞核内，甲状腺素 2、按机制（四类） 信息传导，效应性质等因素。 离子

10、通道受体：N胆碱Na+通道，GABA G蛋白偶联受体：Adr、DA、5-HT等 酪氨酸激酶活性受体：胰岛素，上皮生长因子受体。 细胞内受体：甾体激素，甲状腺受体。,（1） 受体操纵离子通道 -直接调节离子通道单一肽链，反应穿透细胞膜形成4-5个亚单位形成的离子通道； 药物受体结合后影响膜通道和离子跨膜转运膜电位变化。 特点：快，属于此类有N，GABAA，5-HT等。 （2） G蛋白偶联受体 -间接影响离子通道及第二信使 一条肽连（H外C内）7个曲折穿透细胞膜通过G蛋白：使第二信使cAMP、Ca2+动员，蛋白磷酸化 特点：几秒完成,M, a,阿片，GABA，H等。,（3） 酶活性受体 -具有酪胺

11、酸活性，直接调节蛋白磷酸化 位于细胞膜，激动后，酶被激活 后产生细胞反应，如胰岛素作用 特点：需几分钟完成，胰岛素受体属于此类 （4） 细胞核内受体 基因转导型受体 位于细胞内（甲状腺激素受体 核，甾体激素胞浆） 通过DNA转录的调节而增减（调 节）蛋白质合成效应 特点：小时计，包括糖皮质激 素，性激素甲状腺激素等。,常见的三种类型的受体： 离子通道受体 G蛋白偶联受体 酶活性受体：,3、受体调节 与配体作用过程中相关数目和亲和力的变化。,下调：（衰减性调节、耐受） 上调：（上增性调节、反跳） 同种调节：配体使自身受体变化 异种调节：配体对其他受体进行调节,四、受体学说,1、占领学说 2、备用

12、受体学说 3、速率学说 4、变构学说 5、能动受体学说,1、占领学说 药效与药物占领受体数成正比，可逆，药浓度与效应服从质量作用定律（1937） 2、备用受体学说 亲和力和内在活性，占领部分受体可发挥最大效应，其余为储备受体，被占而无效的为静息受体（1950年代）,3、速率学说 结合速率常数 k1和解离速率常数k2间的平衡（1961） 4、变构学说 静息态和活化态间的互变，药物分子的诱导契合 5、能动受体学说 受体本身的数目和亲和力也会发生变化,第三节 药效学概述 一、作用于受体的药物 （一）激动剂与部分激动剂,药物 亲和力 内在活性 表现,激动剂 有 强 受体兴奋,阻断剂 有 无 受体不兴奋

13、, 阻断激动剂作用,部分激动剂 有 弱 无激动剂:受体弱兴奋 有激动剂:阻断(似竞争性),（二）拮抗剂,拮抗剂（antagonist）有亲和力，无内在活性。 1、竞争性拮抗药： 可逆，与激动剂合用时效应取决于两者的相对浓度 和亲和力。 2、非竞争性拮抗药 拮抗剂与受体结合后，激动剂不能靠提高浓度恢复其最大效应。,二、药物作用机制 （一）非特异性药物作用机制 药物的理化性质： 解离度、溶解性、渗透压、脂溶性、离子浓度、酸碱性等 如抗酸药治疗溃疡病、利尿药等。,（二）特异性的药物作用机制,（1）影响递质（激素）的分泌与释放 如麻黄碱 促NE释放；碘剂（大量）抑制甲状腺素。 （2）影响自身活性物质

14、抗组胺药，PG抑制剂。 （3）影响酶活性 血管紧张素转化酶抑制剂。 （4）影响离子通道 钙拮抗剂。 （5）对受体的激动或拮抗(阿托品阻断M胆碱受体),三、药物作用与细胞内信号转导 第一信使-细胞外信使物质（多肽类激素、神经递质、 细胞因子等）与膜表面受体结合 离子通透、酶活 性改变。 第二信使-第一信使作用于靶细胞后胞浆内产生的信息分 子：将信息增强、分化、整合后传给效应器效应。 （cAMP、cGMP 、肌醇磷脂、钙离子等） 第三信使-负责细胞核内外信息传递的物质（生长因子、 转化因子等）传导蛋白及某些癌基因产物，参与基 因调控、细胞增殖、分化及肿瘤形成。,2,1,3,4,三、药物的构效关系与

15、量效关系 1、构效关系 药物的化学结构与药理活性或毒性间的关系。决定药 物化学反应的专一性，产生作用特异性。 结构相似的药物，可作用于同一受体或酶相似、 相反作用。 产生相似作用的药物拟似药 产生相反作用的药物拮抗药 化构相同，光学异构，作用不一定相同。 同一类药，侧链不同，强弱、快慢、久暂不同。,2、量效关系 量效关系 ： 药物的药物效应与其剂量或血药浓度呈一定关系。 最小有效量（minimum effective dose） 最小有效浓度（minimum effective concentration） 引起效应的最小药物剂量或浓度-阈剂量、阈浓度 （threshold dose） 效能（efficacy) 最大效应（药理效应的最大值）。 效价强度（poten