药代动力学 (1)

1、第二章 药代动力学Pharmacokinetics,主讲:蔡际群,药代动力学简称药动学，是研究机体对药物的处置和作用的科学。 应用动力学原理与数学模型，定量地描述与概述药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入机体后，机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化的动态规律。,药代动力学,吸收（absorption）、分布（disribution）、代谢（metablism）和排泄（excretion）:ADME 药物处置（disposition）: A+D+M 消除（elimination）:D+M 药物的体内过程直接影响到药物在其作用部位的浓度和有

2、效浓度维持的时间，从而决定药物作用的发生、发展和消除； 药物的体内过程是药物发挥药理作用、产生治疗效果的基础，是临床制定给药方案的依据。,第一节 药物的体内过程,药物的体内过程,消除,特点： 顺膜两侧浓度差转运 高 低 不消耗能量 不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象,被动转运 (passive transport),一、 药物分子的跨膜转运(trans-membrane transport),跨膜转运可分为被动转运(passive transport)和载体转运(carrier-mediated transport),被动转运包括: 滤过（filtration） 简单扩散（simple

3、 diffusion),滤过（filtration）：亲水性的膜孔， 4埃-40埃，水溶性药物借流体静压或渗透压通过亲水孔道； 简单扩散：绝大多数药物按此方式通过生物膜。又称脂溶扩散（lipid diffusion)，主要与药物的脂溶性与解离度有关。非极性、解离度小或脂溶性强的药物容易通过。,大部分药物属于有机弱酸或有机弱碱，解离度影响他们的脂溶性。 解离度取决于药物的解离常数Ka及所处溶液的pH。,药物本身的特性,所处环境,体液pH对药物被动转运的影响,弱酸类药物：,pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值。,体液pH对弱碱类药物被动转运的影响,弱碱类药物：,膜两侧不同pH状态，

4、弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：,例：某弱酸性药物 pKa=5.4,分子型 离子型 药物总量 （分子型+离子型）,血浆 pH=7.4,胃液 pH=1.4,HA 1,A- 100 101,HA 1,A- 0.0001 1.0001,在膜两侧处于不同pH状态时，弱酸性药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比的计算方法,例如某药pKa=3.4，血中pH=7.4，胃中pH=1.4，当该药物 在体内转运达平衡时，血与胃中的浓度比是多少？,弱酸性药物在碱性侧解离型多，非解离型少，不易透过生物膜。因此，弱酸性药物中毒时，碱化尿液有助药物的排出。,主动转运 (active transport),特点

5、： 可逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）,易化扩散 (facilited diffusion),特点： 不需要能量，有饱和性 （例：葡萄糖进入红细胞、维生素B12通过胃粘膜）。,主要影响药物通过细胞膜的因素,药物的脂溶性 膜面积与厚度 药物的浓度差 局部血流量,药物的体内过程（ADME）,吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 排泄 excretion,吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程 血管内给药途径无吸收过程，血管外给药途径有吸收过程。,影响吸收的主要因素： 药物的理化性质：极性、解离度、

6、脂溶性 给药途径 ： 消化道给药（口腔、胃、直肠）； 消化道外给药途径（肌内，皮下，肺等）,吸收（absorption ）,（一）消化道吸收,从胃肠道吸收的药物在进入体循环之前先通过门静脉入肝脏，经过肠壁（异丙肾上腺索）和肝药物代谢酶（普奈洛尔）代谢后进入体循环的药量明显减少，这种作用称为首关效应。,首关效应 First Pass Effect (elimination),口服给药,有首关效应的药物不适合作缓（控）释制剂。,1、口腔吸收：舌下 sublingual (SL) = under tongue 起效快，绝大部分药物直接进入体循环. 避免首关效应： 脂溶性高的药物硝酸甘油：,3、小肠及

7、直肠吸收 per rectum 儿童、呕吐、昏迷时采用； 50%不经过肝脏；不规则、不完全、对黏膜有刺激作用。,2、胃吸收 pH值的影响，弱酸性药物易吸收，弱碱性药物易造成胃内积存。,皮内 intradermal (ID) 肌内 intramuscular (IM) 皮下 subcutaneous (SC or SQ) 静脉内 intravenous (IV) 皮肤 transdermal 吸入 Inhalation,消化道外给药途径,静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤,给药途径对药物吸收的影响,Example:硝酸甘油（Nitroglycerin

8、）,Route Onset IV （intravenous） . immediate SL（sublingual） .1-3 min Transdermal . 40-60 min,药物从用血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程,影响分布的主要因素：,分布 distribution,器官血流量 血流量: 肾 0.25 min；肌肉 40 min；2.8 d。 膜通透性: 硫苯妥钠,2. 组织细胞结合 碘甲状腺， 硫喷妥钠脂肪，四环素骨骼, 地高辛骨骼肌,影响分布的主要因素：3. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）,可逆 影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同 药

9、物之间有竞争性,华法林：抗凝血药，99% 保泰松：抗炎、抗风湿，98%,磺胺异恶唑：抗菌药， 胆红素：,苯妥英：抗癫痫，89% 环孢素：免疫抑制，93%,血药浓度测定时应注意； 血浆蛋白浓度低时应注意。,significant,negligible,与血浆蛋白结合率比较高的药物, 95% bound Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪, 90% but 95% bound Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛尔

10、 Sodium Valproate 丙戊酸钠,4. pH 与 pKa,巴比妥类药物中毒时的解救：碱化血液及尿液,5、体内生物膜屏障（membrane barriers)离子化及结合型药物不能通过,血脑屏障 Blood Brain Barrier,胎盘屏障 Placental barriers,药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径,药物代谢的部位： 肝: 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等,药物代谢后的变化： 大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 某些药物必须经代谢后才能发挥作用（可的松转化为氢化可的松才有生物活性）,代谢 metabol

11、ism 生物转化 bio-transformation,药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物代谢物结合物 （氧化、水解、还原等） （结合） 药物经生物转化后，其结局如下： 灭活 形成活性代谢物 产生毒性代谢物。,（一）生物转化方式,专一性酶 如ChE, MAO等 非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是: 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。,（二）药物代谢酶,CYP2D6,家族,亚家族,酶,人体已鉴定出12种CYP

12、酶，其中三种作用最强。 CYP3A4：最常见 CYP2D6：遗传氧化多态性,1、CYP酶系家族成员,P-450 代谢药物示意图 要点：通过 p450 加入O2和2e- - D-OH 和 H2O 2e-的供给靠NADPH2,2、CYP酶催化机制与功能,单加氧酶， 羟化反应,功能： 例如可的松的活化； 维生素D的活化；,（三）影响药物生物转化的因素,1、遗传因素：异烟肼的N-乙酰化：N-乙酰化转移酶有多态性。 2、肝药酶的诱导剂和抑制剂： 3、P-糖蛋白（P-gp）： 4、其他因素：,常见的肝药酶诱导剂,Phenytoin 苯妥英 Phenobarbitone 苯巴比妥 Carbamazepine

13、 卡马西平 Rifampicin 利福平 caffeine 咖啡因 Chronic alcohol intake 长期饮酒 Smoking 吸烟,Chloramphenicol 氯霉素 Sodium valproate 丙戊酸盐 Sulphonamides 磺胺类药 Phenylbutazone 保泰松 Amiodarone 胺碘酮 Omeprazole 奥美拉唑,常见的肝药酶抑制剂,保泰松对肝药酶活性的改变依合用药物种类不同而异，对可的松、地高辛等药是酶诱导剂，对甲苯磺丁脲、苯妥英钠则是酶抑制剂。可能是由于保泰松对不同类型的CYP分别起诱导和抑制作用，而不同类型的CYP代谢不同的药物所致。,

14、五、排泄 excretion,药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程，是体内药物消除的重要组成部分。,排泄途径,尿液,胆汁,肺脏,汗腺,乳汁,肠道,（一）、肾排泄 1、肾小球滤过：以膜孔扩散方式 绝大部分药物经肾脏排出体外 只有非与血浆蛋白结合的药物可被肾小球滤过 肾小球滤过率降低可使滤过药量减少。 2、肾小管分泌：近曲肾小管 主动转运：酸性药物载体、碱性药物载体； 同类药物之间有竞争性，如丙磺舒，影响青霉素和头孢菌素的作用强度及时间。 3、肾小管的重吸收： 主动重吸收：近曲肾小管；被动重吸收：远曲肾小管。脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的p

15、H有关）,尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救） ，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物（氨茶碱、哌替啶、阿托品）则相反。 意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。 弱酸性药物: 巴比妥类、水杨酸类 弱碱性药物：氨茶碱、哌替啶、阿托品,肠肝循环（enterohepatic circulation),Liver,Drug,（二） 胆汁排泄 肝肠循环：指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。,氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素等主要经过胆汁排泄、故可用于敏感菌的

16、肝胆道感染。,强心苷类中毒的解救：同时服用消胆胺,肠道：主动转运和简单扩散， 母乳：偏酸性，pH约6.6 偏酸性 ,碱性药物在母乳中浓度高 （如：吗啡、阿托品、红霉素、乙醇）。 肺 吸入性药物的主要排泄途径 汗腺、唾液腺、泪腺 头发：法医学意义,3. 其它排泄途经：,时量曲线 用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标和以时间为横坐标作图，即为时量曲线(time-concentration curve),第二节 药代动力学参数,药动学的基本概念,潜伏期: 用药开始到发生疗效的时间 持续期: 药物维持基本疗效的时间

17、 残效期: 药物浓度降至有效浓度以下， 但未完全消除，此期反复用 药易蓄积中毒。 两个水平-中毒浓度，有效浓度 三个时程-潜伏期，持续期，残效期 两个点-起效，峰值,一、速率过程与速率常数,（一）一级消除动力学过程 (First-order elimination kinetics),单位时间内消除药物的百分率不变，与血药浓度成正比。血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多，血浆药物浓度降低，单位时间内消除的药物也相应减少。,恒比消除,消除速率与血药浓度有关，属恒比消除（消除的量不恒定） 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线,一级消除动力学特点：,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂

18、量成正比； 平均稳态浓度与剂量成正比,大多数药属此类型消除 。 一级动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度。,（二）零级消除动力学 (zero-order elimination kinetics),0级消除动力学 数学表达公式,单位时间内消除的药量恒定，不变，与血药浓度无关，为定量转运，以最大消除量进行消除；,恒量消除,0,K0,K0t,0级消除动力学特点：,消除速率与血药浓度无关，属定量消除 无固定半衰期 血药浓度用真数表示时量曲线呈直线,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量不成正比，剂量增加时，AUC明显增加； 平均稳态浓度与剂量不成正比,零级动力学消除能力有限，药物浓度超过了

19、消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属零级动力学消除。,零级消除动力学和一级消除动力学的药-时曲线 左图为常规坐标图，右图为对数坐标图,零级,零级,一级,一级,二、房室模型（compartment model） 根据药代动力学特性，将房室模型分为一房室模型、二房室模型和多房室模型。 房室是便于分析的抽象概念，从实际数据中归纳而来，只要机体某些部位接受药物和消除药物的速率常数相似，不管解剖位置和生理功能都归纳为一个单位，即一个房室。,一房室模型: K 值是一致的 药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。,一房室模型:静脉注射一房室模型一级动力学过

20、程的数学公式 C = C0e-Kt CO为t=0 时的血药浓度（即初始浓度）， K为消除速率常数。,血管外给药一房室模型一级动力学过程的数学公式,C=A(e-Kt e-Kat) A为经验常数；Ka为吸收速率常数,二房室模型：是把身体分为二个房室，中央室和周边室，中央室是药物首先进入的区域，即这些区域的值相同，从解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、组织；周边室一般为血管较少，血流缓慢的组织，药物进入这些组织比较慢。,静脉注射二房室模型一级动力学过程的数学公式： C=Ae-at + Be-bt,图2-9,血管外给药二房室模型一级动力学过程的数学公式：,图2-10,C=Ae-a t + B

21、e-b t + Ge-Ka t,三、血药浓度-时间曲线下面积,（一）AUC的概念和意义 AUC（area under curve）： 反映药物被吸收到体内的总量； 获得生物利用度的基础；,图 2-11,（二）AUC的计算 1、梯形法： 公式 2-7： 公式 2-8： 一般要求获得3个以上半衰期的血药浓度-时间数据；时间间隔越短，结果越准确，但带来技术上的困难；研究前应设计全面合理。,2、积分法：根据血药浓度时间函数用积分法导出的公式计算： （1）静脉注射给药 一房室模型： 公式 2-9： 二房室模型： 公式 2-10： （1）血管外给药 一房室模型： 公式 2-11： 二房室模型： 公式 2-

22、12：,四、表观分布容积（apparent volume of distribution),（一）表观分布容积的概念和意义 Vd：药物分布所需的容积 公式2-13： 公式2-14： 表观分布容积是一个数学概念，并不代表具体的生理空间，用来估计积体接触药物的程度与强度。,表观分布容积 （apparent volume of distribution，Vd),药物按血浆浓度分布所需的体液容积 （单位：L/kg or L),Q： 药物如均匀分布全体液时 药物如仅分布于细胞外液时 药物如仅分布血浆中时 药物如在组织中有特殊结合部位时,Vd=？,Dt / Ct,Dt,Ct,Vd 值的意义 : 1) 进行

23、血药浓度与药量的换算； 2) 可推测药物在体内的分布情况 以一70Kg体重的人为例，总体液大约为42L（60%） 5 L 血浆中 (7%, 0.07 L/kg) 1020 L 细胞外液 (17%, 0.17 L/kg) 40 L 全身体液 (60%, 0.6 L/kg) 100 L 某一器官或组织,（二）表观分布容积的计算 1、静脉注射给药 一房室模型： 公式 2-15： 二房室模型： 公式 2-16： 2、血管外给药 一房室模型： 公式 2-17： 二房室模型： 公式 2-18：,（三）表观分布容积的应用 1、估算血容量及体液量：依文蓝染料只限于血浆内，安替比林分布到全身体液； 2、反映药物

24、分布的广度及组织结合的程度： 地高辛：10L/kg，有组织储存； 全体液：0.6L/kg 3、根据表观分布容积调整剂量,五、半衰期（Half-Life，t1/2) 一般指血浆半衰期,Give 100 mg of a drug 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives . 1.56,（一）半衰期的概念：血浆药物浓度下降一半所需的时间,当仃止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。

25、,5 half-lives = 97% of drug eliminated,（二） 半衰期 (t1/2)的计算 概念: 血浆中药物浓度下降一半所需时 间，即药物消除一半时所用的时 间，是药 动学的又一重要参数。,=,-,一级动力学消除,t1/2,K,-,零级动力学消除,0.693,六、 清除率（clearance，Cl),单位时间内有多少分布容积中的药物被清除 （单位：ml/min or L/hr),计算公式：,血浆清除率：单位时间内清除药物的血浆容积 （单位：ml/min or L/hr),七、稳态血药浓度,1、维持剂量一定时，给药间隔越短，稳态血药浓度越高，波动越小。 2、给药间隔一定时

26、，给药剂量越大，稳态血药浓度越高，峰浓度与谷浓度的比值不变。 3、不管给药间隔与给药剂量的大小如何，经过5个半衰期后，血药浓度趋近稳定，6-7个半衰期后，达到稳态水平。,峰浓度：(Css)max,谷浓度：(Css)min,维持剂量,给药间隔,一级动力学消除时，恒速或多次给药时量曲线变化：,稳态血浓度 （ steady state concentration, Css)：,药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定在一定的水平的状态，即Css。,半衰期内给药量除以表观分布容积的1.44倍,公式：,1.44DF,八、积累系数,使血药浓度立即达到稳态，给予一个较维持剂量大的剂量，称为负荷剂量。,如用药间隔时间为t1/2 ，则负荷量为给药量的倍量。,九、负荷量(loading dose) ：,DL=,Dm,1-e-Kt,使血药浓度立即达到（或接近）Css的首次用药量。,如用药间隔时间为t1/2 ，则负荷量为给药量的