抗精神失常药.ppt

1、1,第十八章,抗精神失常药,2,精神失常(psychiatric disorders),是由多种原因引起的精神活动障碍，表现为思维、情感、知觉、智能、意志和行为诸方面的障碍。 包括：精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症等。,3,抗精神失常药,精神分裂症 躁狂症 忧郁症 焦虑症,抗精神病药物 抗躁狂药物 抗抑郁药物 抗焦虑药物,4,抗精神失常药分类,临床根据用途不同分为三类： 抗精神病药(antipsychotic drugs) 抗躁狂抑郁药(antimanic and antidepressive drugs) 抗焦虑药(antianxiety drugs),5,6,抗 精 神 病 药,吩噻嗪类

2、,二甲胺类 氯丙嗪* 哌嗪类 奋乃静 哌啶类 硫利达嗪,硫杂蒽类 丁酰苯类 其他药物,泰尔登 氟哌啶醇 五氟利多,7,精神分裂症：又称精神病，是以思维、情感、 行为之间互不协调，精神活动脱离现实环境，即“精神分裂”为主要临床特征的精神病。所谓“分裂”即病人的精神和行为活动与客观现实相脱离。,8,基本表现,（1）联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性； （2）情感淡漠：情感反应与思维内容以及与周围 环境不协调； （3）意志活动减退或缺乏。 发病与多巴胺功能亢进有关，即认为精神分 裂症是中脑边缘系统DA功能亢进。,9,10,11,12,脑内4条多巴胺能神经通路,中脑-边缘系统和中脑皮质系统通路：与思

3、维、精 神、情绪和行为活动有关（抗精神病药的作用主 要是阻断这两条通路的D2受体实现的）。 黑质-纹状体通路： 与锥体外系功能活动有关，正 情况下起抑制作用，和起兴奋作用的胆碱能神经处 于平衡协调状态。 结节-漏斗通路：与垂体前叶内分泌机能活动有关。 该部位DA受体被阻断, 可引起内分泌机能紊乱。 此外, 在延脑催吐化学感受区（CTZ）也有D2受体, 兴奋该受体有催吐作用。,13,抗精神病作用机制,1.阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层通路多巴胺受体 DA2是一种重要的中枢递质，与NA、5-HT等一 起在正常精神活动中起重要作用。 DA受体可分为5种亚型： D1 、D2、 D3、D4、D5 受体。

4、 D1 样受体（D1、D5）在外周引起血管扩张、心 肌收缩增强， D2样受体（D2、D3、D4）则与精 神、情绪、内分泌及行为活动有关。,14,2.阻断5-HT受体 非典型抗精神病药氯氮平、利培酮等可阻断 5-HT受体，氯氮平还可特异性阻断中脑边缘 系统和中脑皮质系统D4亚型受体，而对黑质- 纹状体系统的D2和D3受体亚型亲和力小，无 锥体外系反应。,抗精神病作用机制,15,一、吩噻嗪类,根据R1的不同，分为哌嗪类、二甲胺类、哌啶类等。 目前临床常用的有氯丙嗪、氟奋乃静、三氟拉嗪等。,16,氯丙嗪 (Chlorpromazine),又称冬眠灵(Wintermin)，19491950年合成，发现

5、可加强麻醉药的作用，产生人工冬眠。1952年法国一些临床医生在将氯丙嗪应用于有躁狂症的精神病人时，意外发现氯丙嗪有明显精神病治疗作用，它不仅控制了患者的兴奋、躁动等症状，而且对其他精神症状也有效，是精神分裂症临床治疗的重大突破，使精神分裂症患者摆脱了传统的电休克治疗的痛苦。,17,药理作用及机制,阻断脑内边缘系统D2受体，为抗精神病的主要机制 阻断肾上腺素受体、M受体，产生副作用 阻断黑质纹状体D2受体，产生锥体外系反应,18,药理作用,. 对中枢神经系统的作用 对中枢神经系统有较强的抑制作用，也称神经安 定作用（neuroleptic effect)或神经松弛作用。 (1) 镇静、安定作用

6、正常人：镇静、安定、感情淡漠，安静环境下易 诱导入睡，但易唤醒。无麻醉作用。此作用可产 生耐受性。 机制：阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部 受体，抑制特异性感觉传入冲动沿侧支向网状结 构的传导，使皮层细胞兴奋性降低。,19,激怒反应：吱叫，对峙、格斗和互咬。,20,药理作用,.对中枢神经系统的作用 (2)抗精神病作用 氯丙嗪较大剂量用药后，对精神分裂症有良好 疗效。在不引起镇静的情况下，可迅速控制躁 动，继续用药可使幻觉、妄想、躁狂及精神运 动性兴奋逐渐消失、理智恢复、情绪安定、生 活自理。 需6W至6个月才充分显效，且无耐受性。,21,.对中枢神经系统的作用 （3）镇吐作用 特点： 作用强

7、。小剂量阻断CTZ的D2受体，大剂量直 接抑制呕吐中枢。 对前庭呕吐无效。 抗呃逆。机制为抑制延髓催吐化学感受区旁的 呃逆调节中枢。,药理作用,22,.对中枢神经系统的作用 （4）对体温调节的影响 抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节功能减低 降温作用随外界环境温度而变化，低温环境降 温，高温环境升温（干扰了机体的正常散热机制） 能降低发热和正常人的体温,药理作用,23,.对中枢神经系统的作用 （5）加强中枢抑制药的作用 本身具有镇静作用，又能增强麻醉药、 镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用，合用应 减量。,药理作用,24,药理作用,2. 对植物神经系统的影响 (1) 受体阻断作用：抑制血管运动中枢

8、，扩张血 管，降低血压，翻转肾上腺素的升压效应。易 耐受，副作用多，不适于高血压的治疗。 (2) M受体阻断作用：较弱，大剂量可引起口干、视 物模糊、便秘、尿潴留等副作用。,25,26,3. 对内分泌系统的影响 丘脑下部结节一漏斗通路中的多巴胺能神经元可分泌 多种神经激素，以促进或抑制某些激素的分泌。 减少催乳素抑制因子(PIF)释放，催乳素分泌乳房 肿大及泌乳； 抑制促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌，卵泡刺激素 (FSH)和黄体生成素(LH)，月经不规则和排卵延迟 抑制促皮质激素(ACTH)的释放，糖皮质激素分泌； 抑制垂体生长激素的分泌，试用于巨人症,药理作用,27,【体内过程】,吸收

9、 口服吸收不规则，2-4小时达峰浓度，持续 6h。抗胆碱药延缓其吸收。 im吸收迅速 结合 90%。 分布 全身各组织。脑中浓度达血浆的10倍。 代谢和排泄 肝脏代谢，肾脏排泄 首过效应明显，不同个体服用相同剂量，血药浓 度可相差10倍以上，注意用药个体化。氯丙嗪 在脂肪组织中有蓄积，排泄缓慢，老年患者消 除速度慢，应注意调整用量。,28,【临床应用】,1. 治疗精神分裂 (1) I型精神分裂症，尤急性好 (2) 躁狂症和其它精神病伴有的兴奋和妄想者有 效.对II型无效 2. 止吐 用于多种疾病及药物引起的呕吐及顽固 性呃逆，但对前庭刺激引起的晕动病无效。,29,30,【临床应用】,低温麻醉

10、配合物理降温，可使体温降至正常范围以 下，以降低心、脑等器官的耗氧量，利于某 些大手术、重要脏器手术的进行。,31,氯丙嗪药理作用总结,1. 与阻断DA受体（D2）有关的作用：抗精神 病作用 镇吐作用 对内分泌系统的影响 对锥体外系的影响。 2. 与阻断受体有关的作用：翻转肾上腺素的 升压作用。 与阻断M受体有关的作用：口干、便秘、视力 模糊。 其它：抑制体温调节中枢 抑制血管运动 中枢 加强中枢抑制药的作用,32,【不良反应】,1. 一般不良反应 中枢抑制症状：嗜睡、乏力、注意力不集中等。 受体阻断症状：口干、视力模糊、心动过速、便秘等。 受体阻断症状：鼻塞、血压下降、直立性低血压、反射性心

11、动过速。 局部刺激性：深部肌注，静注可致静脉炎,33,2. 锥体外系反应：是长期大量服用后最常见的副作用 (1) 用药过程中出现 帕金森综合征（最常见）：肌张力提高、面容呆板、 动作迟缓、肌肉震颤。 静坐不能：坐立不安，反复徘徊。 急性肌张力障碍：强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸 运动障碍、吞咽困难。 原因：阻断黑质-纹状体通路中的D2受体，胆碱 神经功能相对占优势。 治疗：减量或停药，抗胆碱治疗,【不良反应】,34,(2) 锥体外系特殊反应迟发性运动障碍 又称迟发性多动症。表现为口-舌-颊三联症：吸吮、舔舌、咀嚼，捻丸动作，四肢舞蹈样动作，系长期大量用药所致，停药后仍长期不消失，甚至恶化。 中枢

12、抗胆碱药无效反而使之加重。抗DA药使此反应减轻。若早期发现，及时停药，可以恢复 。 原因 使DA上调，受体的敏感性增加或反馈性促进突触前膜释放DA，从而使黑质纹状体DA功能相对增强所致。,35,3.安定药恶性综合征 - 以体温调节紊乱和严重锥体外系反应为特征的综合征，为抗精神病药的致命反应。突触后膜DA受体快速、过度被阻断所致。 - 主要表现为高热、高血压、僵硬、妄想、常伴有肌酸磷酸激酶升高，提示有肌肉损害。 - 应停用全部抗精神病药，除一般支持疗法外，可选用DA受体激动剂溴隐亭或促DA释放剂金刚烷胺。,36,4.心血管系统反应: 体位性低血压，持续性低血压休克，多见于老年伴动脉硬化、高血压患

13、者；冠心病患者易致猝死，应慎用；心电图异常，心律失常。 5.眼部并发症：长期应用氯丙嗪可在角膜和晶体沉着，促进晶体老化。 6.过敏反应: 常见症状有皮疹、接触性皮炎。少数患者出现肝损害、黄疸，也可出现粒细胞减少、溶血性贫血和再生障碍性贫血等。,37,7.药源性精神异常: 氯丙嗪本身可以引起精神异常，如意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、消极、抑郁、幻觉、妄想等，应与原有疾病加以鉴别，一旦发生应立即减量或停药。 8.惊厥与癫痫: 少数病人用药过程中出现局部或全身抽搐，脑电图可见癫痫样放电，有惊厥或癫痫史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫痫药物。,38,9.急性中毒: 一次吞服大剂量氯丙嗪后，可致急

14、性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常（P-R间期或Q-T间期延长，T波低平或倒置），此时应立即对症治疗，早期宜用NA或提升血压。,39,其他吩噻嗪类药物p159,奋乃静. 氟奋乃静. 三氟拉嗪 特点 1. 抗精神病作用、镇吐作用强；锥体外系不良 反应亦较强 2. 镇静、降压作用较弱 3. 用于替代氯丙嗪,40,二、硫杂蒽类 泰尔登（tardan） 又名氯丙硫蒽、 氯普噻吨（chlorprothixene） 特 点 具有抗焦虑、抗抑郁作用，抗幻觉、妄想比氯丙 嗪弱 2.不良反应轻 用 途 适于强迫状态或焦虑、抑郁精神分裂症、焦虑性神经官能症和更年期抑郁

15、症效果好,41,三、 丁酰苯类 氟哌啶醇(haloperidol) 特点 1.抗精神病作用、镇吐作用、锥体外系反应很强 2.镇静、降压作用弱 用途 常用于各型精神分裂症、躁狂症，也用于止吐、 持续性呃逆 对心血管、肝损轻而保留应用,42,氟哌利多(droperidol) +芬太尼 -神经阻滞镇痛术 痛觉消失、精神恍惚、对环境淡漠 用于：小手术，麻前给药，控制精神病人的攻击行为。,43,四、其他抗精神病药物,五氟利多（penfluridol） 长效 慢性；锥体外系反应多 舒必利（sulpiride） “药物电休克”之称； 锥体外系反应较少,44,氯氮平（clozapine） (-)5-HT-DA

16、 特点：快、强、阻断D4-R，对阳性、阴性症状均有效；几无锥体外系不良反应。有抗组胺、抗胆碱、抗肾上腺素能作用。 粒C减少(女男）,45,利培酮（risperidone）,抗5 -HT抗D2,适于首发急性和慢性病人,对分裂症的认知功能和继发抑郁有治疗作用，不良反应轻。,46,四、其他类,五氟利多（penfluridol) 特点： 口服长效药，一次用药维持一周； 阻断D2受体，疗效与氟哌啶醇相似； 有镇吐作用，镇静作用弱； 用于急慢性精神分裂症； 副作用以锥体外系反应常见。 氯氮平、利培酮,47,第二节抗躁狂症药,躁狂抑郁症，又称情感性精神障碍，是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。躁狂抑郁症

17、表现为躁狂或抑郁两者之一反复发作（单相型），或两者交替发作（双相型）。,48,49,抗躁狂症药,抗躁狂症药（antimanic drugs）主要用于治疗躁狂症， 氯丙嗪、氟哌啶醇及抗癫痫药卡 马西平、丙戊酸钠对躁狂症都有效，但典型抗 躁狂药是锂制剂。通过抑制NA能神经功能消除 躁狂症状。,50,碳酸锂(lithium carbonate),抗躁狂作用 治疗量对正常人的精神活动影响小。对躁狂症发 作者：言语、行为恢复正常。对轻度躁狂和急性 躁狂疗效较好。 主要用于躁狂症的治疗，也可用于躁狂抑郁症的 躁狂状态及精神分裂症的兴奋躁动状态。 仅对兴奋躁动症状有效，并不影响其病理思维过程。 起效慢，对急

18、性躁动症状，可先合用前述的抗精神病 药或卡马西平，待碳酸锂发挥作用后再撤去合用 药物。,51,【抗躁狂作用机制】,抑制去极化和Ca2+依赖的NA和DA释放，不影响 5-HT的释放。 增加突触间隙中儿茶酚胺再摄取，并增加其活； 抑制腺苷酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应； 影响Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影响葡萄糖的代谢。,52,碳酸锂(lithium carbonate),体内过程 吸收 口服吸收快而完全，1-2h达峰。 分布 锂离子先分布于细胞外液，然后逐渐蓄积于细胞 内。进入脑组织慢。 结合不与血浆蛋白结合。 排泄主要经肾排泄，约80%由肾小球滤过的锂在近曲 小管与钠竞争重吸收，增加钠摄

19、入可促进其排泄， 缺钠则锂潴留，引起中毒。,53,【不良反应】,锂盐安全范围窄，不良反应较多，有个体差异。 1.初期：出现恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉乏力、 肢体震颤、口干、多尿。继续治疗1-2W症状逐 渐减轻或消失。 2.抗甲状腺作用：甲低或甲状腺肿。停药后可恢复。 3.中毒脑病综合征，如意识障碍、肌张力增高、 深反射亢进、共济失调、震颤及癫痫发作，直至 昏迷、死亡。 解救：立即停药，静滴生理盐水加速锂盐的排泄,54,锂盐中毒预防,进行血锂浓度监测，并调整剂量,安全范围：0.8-1.5mmol/L（治疗浓度） 1.5mmol/L 出现中毒 2.0mmol/L 严重中毒,用药期间保持钠的摄入量

20、，避免使用排钠利尿剂,55,第三节 抗抑郁症药 （antidepressant drugs）,是一类可增强5-HT能神经和（或）NA能神经功能而使精神振奋的药物。 分为：三环类、四环类、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)。,56,一、三环类抗抑郁药,该类药结构中有2个苯环和1个杂环，故称为三环类抗抑郁药。常用的有丙咪嗪（米帕明）、地昔帕明（去甲丙咪嗪）、阿米替林、多塞平（多虑平）等。,57,米帕明(imipramine，丙咪嗪 ),【体内过程】 吸收：口服吸收快，个体差异大。有肝肠循环。 结合：90%左右。 分布：广泛，脑、肝、肾及心脏中分布较多， 代谢：肝脏

21、代谢，代谢产物地西帕明有显著的抗 抑郁作用， 排泄：大部分肾脏排泄，小部分肠道排泄。,58,【药理作用】 1.中枢神经系统 抗抑郁作用 正常人：安静、思睡、头晕、血压稍降，常出现 抗胆碱能反应（口干、视力模糊）。连续用药数天 后，症状加重，甚至出现注意力不集中和思维能力 下降。 抑郁症患者：情绪提高，精神振奋，思维机敏、 食欲改善，出现明显的抗抑郁作用。起效缓慢， 连续用药2-3w后见效。,米帕明(imipramine，丙咪嗪 ),59,抗抑郁机制,抑制突触前膜对去甲肾上腺素（NA）及5-羟色胺的 再摄取，突触间隙递质浓度提高。 但伊普吲哚，米安舍林不抑制NA及5-HT的再摄 取，而可卡因、苯

22、丙胺虽能促进NA释放及抑制再 摄取，但无抗抑郁作用； 再摄取抑制作用药后即发生，抑郁症改善于药后 2-3周；表明抑制单胺类递质再摄取是机制中的 一个早期环节。,60,2.植物神经系统 阻断M受体，阿托品样作用。表 现为：视物模糊、口干、便秘和尿潴留。 3.心血管系统 抑制多种心血管反射，使血压下 降，心跳加快，心律失常。可能与阻断单胺类 再摄取从而引起心肌中NE浓度增高有关。尚有 奎尼丁样直接损害心肌作用。,【药理作用】,61,【临床应用】,1.抑郁症 主要用于各型抑郁症的治疗，对内源性、 反应性及更年期抑郁症疗效较好，而对精神分 裂症的抑郁状态疗效较差。 起效慢，不能作为应急药物应用，对有严重自 杀倾向者，应加以其它有效措施防治。 2.遗尿症 睡前口服，疗程3个月 3.焦虑和恐怖症 伴焦虑