Marine Toxins.ppt

1、,第一节 概述,一、海洋生物毒素的定义 海洋生物中天然存在的、具有强烈毒性的化学物质。 河豚毒素、麻痹性贝类毒素、西加鱼毒素、短裸甲藻毒素、海葵毒素、芋螺毒素等。 与人类健康的关系 食品安全隐患：食物中毒、螯刺致人中毒 海洋药物：造福人类,第八章 海洋生物毒素,抗心脑血管疾病的海洋生物毒素,二、海洋生物毒素的起源与转移 内源性 产生于生物体本身，为其自身的代谢产物 外源性 并非为其自身产生，而来自于与其共生的其他生物，或由环境中少量毒素经海洋食物链浓缩富集而来。,海洋有毒生物,（一）有毒藻类 （二）有毒海绵动物 （三）有毒腔肠动物 （四）有毒棘皮动物 （五）有毒鱼类,中国有毒海洋生物,三、海洋

2、生物毒素的特点 化学结构独特新颖 作用机制特殊 毒性强烈,重 要 海 洋 毒 素,四、海洋生物毒素的开发利用前景,为海洋天然产物的重要组成，是生物毒素中发展最迅速的一个重要领域，在生源、化学结构和作用机制等多方面的多样性远高于陆生生物。 大多海洋生物毒素结构独特而新颖、活性强而广泛、主要作用于Na+、K+、Ca2+等离子通道；有些海洋生物毒素对心血管系统有高特异性，或具有显著的抗肿瘤、抗病毒活性，可发展成为防治神经系统疾病、心血管疾病、抗肿瘤、抗病毒的临床药物或重要导向化合物，并可为药物分子设计提供有价值的新药效模型和结构构架，为发现药物新作用靶位发挥特殊作用。,第二节 河豚毒素 （tetro

3、toxin, TTX),氨基喹唑啉，分子式为C11N17N3O8 无色、无味、无嗅、针状结晶 不溶于除酸性水以外的所有溶剂 化学性质稳定 中性弱酸性一般的家庭烹调加热、盐腌、紫外线和太阳光照射均不能使其破坏。 强酸强碱不稳定，会发生降解，从而失去毒性。,化学本质,鲀毒鱼类、其他海洋生物 最近研究成果 最初起源或原始生产者：海洋微生物 假单胞菌属细菌 海洋动植物所含的河豚毒素是由其体内或体外共生菌生物合成或转化而来，或由环境中微生物产生少量毒素经多级海洋食物链逐渐浓缩、富集而来。,生物来源与分布,代表：东方鲀 分布：温带、亚热带及热带海域 习性：近海食肉性底层鱼类 河豚毒素在河豚鱼体内的分布 分

4、布不均 主要集中在卵巢、睾丸和肝脏 其次为胃肠道、血液、鳃、肾等 肌肉很少。,鲀毒鱼类及毒素分布,毒性: 剧毒的神经毒素，氰化钠的1000倍 中毒特点：发病急速而剧烈，潜伏期很短，一般在食后10分钟至3小时即发病。病情发展迅速，初起感觉全身不适，出现恶心、呕吐、腹疼等胃肠道症状，口唇、舌尖及手指末端刺疼发麻，随后感觉消失而麻痹。接着四肢肌肉麻痹，逐渐失去运动能力，身体摇摆以至平衡失调，最后全身麻痹呈瘫痪状态。可有语言不清，瞳孔放大，血压和体温下降。一般预后不良，常因呼吸麻痹、循环衰竭死亡。致死时间最快在1小时，如抢救及时病程超过8小时则多能恢复。,毒理与药理活性,钠通道的阻滞剂 钠通道的受体部

5、位I结合，主要作用于神经系统，阻碍神经传导，可使神经末梢和中枢神经发生麻痹。初为知觉神经麻痹，继而运动神经麻痹，同时引起外周血管扩张，使血压急剧下降，最后出现呼吸中枢和血管运动中枢麻痹。,作用机理,四、海洋生物毒素的开发利用前景,钠通道阻滞剂，同受体部位I结合 作用于神经系统，阻碍神经传导，可使神经末梢和中枢神经发生麻痹。 初为知觉神经麻痹，继而运动神经麻痹，同时引起外周血管扩张，使血压急剧下降，最后出现呼吸中枢和血管运动中枢麻痹。,作用机理,电生理学 利用河豚毒素能专一性地阻断钠通道的特性，可将其开发成为鉴定、分离和研究钠通道的重要工具药或“分子探针”。 临床上 止痛效果为吗啡的3000倍，

6、且无成瘾性，可将其开发成新型镇痛剂，用于各种疾病的镇痛治疗，缓解晚期癌症病人的痛苦。 河豚毒素还有独特的降压效果，利用其快速的降压作用，可考虑在临床上应用于抢救高血压危相病人。,河豚毒素的应用前景,第三节 麻痹性贝类毒素 （ paralytic shellfish toxins ),水产品化学危害的主要成分，因食用有毒贝类而发生中毒的事件在世界范围内时有发生。 引起贝类中毒的毒素主要有麻痹性贝类毒素、腹泻性贝类毒素、神经性贝类毒素、记忆丧失性贝类毒素等，这些毒素进入人体后可导致严重的中毒事件发生。,第三节 麻痹性贝类毒素 （ paralytic shellfish toxins ),剧毒的含氮

7、杂环化合物 氨甲酰基类毒素（carbamoyl toxins） 石房蛤毒素（saxitoxin，STX）、 新石房蛤毒素（neosaxitoxins，neoSTX） 膝沟藻毒素（gonyautoxins，GTX1-4）等 氨甲酰基-N-璜基类毒素 (N-sulfo carbamoyl toxins) GTX5和GTX6,麻痹性贝类毒素的化学本质,麻痹性贝类毒素的结构与毒性,石房蛤毒素 分子式为C10H17N7O4 白色、溶于水、耐热 在酸性溶液中稳定 在碱性条件下不稳定,石房蛤毒素主要产生于形成赤潮的膝沟藻，贝类所含的石房蛤毒素的多少取决于海水中有毒甲藻，如链膝沟藻（Gonyaulax cat

8、enella）的数量。贝类在滤食过程中，海水中的有毒甲藻作为食物进入其体内，使毒素在其体内中积累，其中消化器官中毒素的含量最高。,生物来源,石房蛤毒素的毒性很强，由该类毒素引起的中毒，具有神经麻痹特点，故称为麻痹性贝类中毒（paralytic shellfish poisoning）。 麻痹性贝类中毒起病急、潜伏期短，仅数分钟至20分钟。症状以麻痹为主，初起为唇、舌、指尖麻木，随后腿、颈麻木，运动失调，伴有头疼、呕吐，最后出现呼吸困难。重症者12小时内呼吸麻痹死亡，病程超过24小时者则预后良好，病死率为518。,毒理与药理活性,石房蛤毒素为一种神经毒素 主要的作用为阻断神经传导 作用机理与河豚

9、毒素相似,作用机理,应用前景,石房蛤毒素有很强的局麻作用，有望开发成局麻药物。 它还具有较强的降压作用，有望开发成降压药物,第四节 腹泻性贝类毒素 （ diarrhetic shellfish toxins）,种类 大田软海绵酸（okadaic acid，OA） 鳍藻毒素（dinophysistoxin，DTX） 扇贝毒素（pectenotoxin，PeTX） 虾夷毒素（yessotoxin，YTX） 性质 强耐热性 普通烹调方法不能去除其毒性,化学本质,大田软海绵酸最初因从大田软海绵（Halichondria okadai）中分离出来而得名 腹泻性贝类毒素的真正来源为形成赤潮的甲藻类 鳍藻属

10、：渐尖鳍藻（Dinophysis acuminata）、具尾鳍藻（Dinophysis caudata）、倒卵形鳍藻（Dinophysis fortic） 原甲藻属：利张原甲藻（Prorocentrum lima）、小原甲藻（Prorocentrum minimum）,生物来源,腹泻性贝类毒素是一类强效的细胞毒性化合物。其中，大田软海绵酸和鳍藻毒素的毒性比扇贝毒素和虾夷毒素强。 对人体而言，腹泻性贝类毒素有很强的致泻作用。 中毒的症状：除腹泻、呕吐外，还伴有恶心、腹痛、头痛等。中毒的潜伏期，有的不足30min，有的长达14h，中毒者一般在48 h内恢复健康。,毒理与药理活性,大田软海绵酸对蛋白

11、磷酸脂酶的抑制作用可能是它具有致泻和抑制肿瘤的生物活性基础。另外，可能还与它能诱导大鼠小肠液过量分泌；直接刺激平滑肌，引起兔和豚鼠的平滑肌收缩等作用有关。,作用机理,应用前景,在生物医学研究领域的需求很大，迄今已有几个公司相继开发出多种产品投入市场 为蛋白磷酸脂酶1和1A的强力抑制剂，在研究细胞条件过程中还可发挥“探针”的作用。,第五节 西加鱼毒素 （ ciguatera fish toxins）,化学本质：聚醚类剧毒性物质 亦称“肉毒鱼类毒素”或“雪卡鱼毒素” 从有毒鱼类和赤潮生物中分离得到 因最初由西加鱼分离提出而得名 种类 西加毒素（ciguatoxin，CTX） 岗比毒素-4b（gam

12、biertoxin-4b，GTX-4b） 刺尾鱼毒素（maitotoxin，MTX） 鹦嘴鱼毒素（scaritoxin） 西加特林毒素（ciguaterin toxin） 性质：无色、耐热、但极易被氧化的非结晶性物质，不溶于水，也不溶于苯，但能溶于甲醇、乙醇、丙酮等极性有机溶剂中。,刺尾鱼毒素,第三节 麻痹性贝类毒素 （ paralytic shellfish toxins ),西加鱼毒素是赤潮生物产生的主要毒素之一，其主要生物来源是岗比毒甲藻 (Gambierdiscus toxicus)。因此，岗比毒甲藻是西加毒素的初始生产者。该藻主要栖息于热带和亚热带海燕之珊瑚礁表面，为植食性鱼类的重要

13、饵料。通过海洋食物链，西加毒素由岗比毒甲藻传递于西加鱼类，经毒化和蓄积，人类食用后可引起严重的食物中毒。,生物来源,毒理：CTX和MTX都是高毒性的化合物，毒性远远大于河豚毒素和麻痹性贝类毒素。 药理：MTX在体内及体外对某些肿瘤细胞有明显的抑制作用。,毒理与药理活性,通常始于胃肠炎，而后出现心血管症状和神经症状。包括恶心呕吐、腹痛腹泻、运动障碍、共济失调、感觉异常、四肢关节疼痛、反应能力减弱、典型窦性心率过缓和节律失常等。 一般而言，胃肠道功能改变的时间较短，而神经系统障碍持续的时间较长。 严重时可导致人体死亡，其原因主要是由于呼吸困难，全身惊厥，严重脱水，最终由于呼吸肌麻痹导致呼吸和循环衰

14、竭而死亡。,人体中毒症状,CTX是典型的是电压依赖型钠离子通道的新型激动剂，其作用机理在于特异性地与可兴奋细胞膜钠通道受体结合，诱发钠通道持续激活，钠离子通透性增加，钠离子大量进入细胞内，导致膜持续去极化，致使神经细胞肌肉兴奋性传导改变，引起一系列药理学和毒理学作用。但西加毒素的主要作用一般可被河豚毒素拮抗。另外，CTX的去极化作用与膜可兴奋性改变还可被增加细胞外钙离子浓度所拮抗。 MTX的毒理作用机制同CTX显著不同。MTX为电压依赖性钙离子通道的新型激动剂，增加可兴奋细胞膜对钙离子的通透性，引起“钙离子超负荷”效应，触发神经递质释放，导致骨骼肌、平滑肌和心肌钙依赖性收缩。,作用机理,应用前

15、景,CTX是新型的钠通道激动剂，选择性地作用于钠通道受体部位VI，特异性很高。 CTX对神经系统、消化系统及心血管系统均有重要作用，大剂量CTX能引起心肌收缩力增加。 CTX可用作研究可兴奋细胞膜结构和功能及局部麻醉药物作用机理的分子探针 MTX则可成为研究钙通道药理作用特异性的重要工具药。,第六节 短裸甲藻毒素 （ ptychodicus brevis toxins，PbTX）,系列梯形稠环聚醚类毒素 不含氮元素 单由碳氢链组成 按基本骨架分类 I（A）型结构（PbTX-2、3、5、6、8、9） II（B）型结构（PbTX-1、7、10）,化学本质,短裸甲藻毒素的结构 型 ：PbTX-2、3

16、、5、6、8、9 型：PbTX-1、7、10,更好,短裸甲藻毒素是赤潮生物短裸甲藻的代谢产物。它是一种有毒的、无保护甲片的甲藻，在海洋中异常大量繁殖时可使海水变色，是引起赤潮的最主要浮游生物之一。 1971年，在美国的佛罗里达暴发的让世界震惊的赤潮灾难，就主要是由短裸甲藻所引起的。这场灾难不但导致每天有上百吨的鱼贝类死亡，而且还因人、畜吸入有毒的气雾而引起严重的毒害。,生物来源,短裸甲藻毒素是强力的鱼毒素，其中I （）型毒素的毒性比II （B）型大。 鱼类中毒时表现为剧烈抽搐、游泳呈螺旋或翻滚状、尾鳍弯曲、失去平衡，静止不动，严重者发生惊厥，最后因呼吸衰竭而死亡。 对人的毒性比对鱼小，为“神经性贝类毒素”。 在赤潮期间，人处于含短裸甲藻毒素的环境中，可通过呼吸道直接吸入毒素而产生中毒。 裸甲藻毒素还可在各种滤食性生物特别是海洋贝类体内累积，通过食物链对人类造成危害。 当人类进食这些带毒的贝类后，会引起神经性毒害，产生胃肠道系