阿尔兹海默病

1、摘要：阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是老年慢性进展性中枢神经系统退行性疾病，认知障碍是主要临床表现。随着社会老年人口的增加、AD发病率的增加，国际上对痴呆的研究也越来越深入，下面介绍AD的相关概念、发病机制、诊断和治疗等进展情况。关键词：阿尔茨海默病治疗剂老年痴呆症(Alzheimers disease，AD)是引起老年痴呆症的最常见原因。1907年，德国精神病学家和神经解剖学家A lo is Alzheimer命名。牙齿疾病是老年人常见的，是以进行性认知障碍及记忆力损伤为主的中枢神经系统退行性疾病。临床表现，认知和记忆功能恶化，日常生活能力衰退，有各种神经精神症状

2、和行动障碍。老年多病，潜伏致病，病情缓慢，不可逆转，临床上以智力损伤为主。主要病理特征包括细胞外间隙b-淀粉蛋白沉积形成的年龄斑点、细胞内异常磷酸化t a u蛋白聚集形成的神经纤维纠缠、神经元突触连接丢失等。成语。目前，AD已成为引起人类死亡的第四大疾病，严重影响老年人身心健康和生命质量。易感人群中阿尔茨海默病的家族社会问题数量很多，因此对早期研究、早期预防、大症治疗具有重要意义。近年来随着对老年人神经生化、生理学、药理等方面的研究的深入，AD的发病机制研究和治疗也取得了新的进展。1发病机制：AD的发病机制被认为是以下类型的： 胆碱能假说。淀粉样蛋白()沉积；氧化应激和自由基损伤；炎症机制。其

3、中淀粉样蛋白(A)沉积被认为是比较重要的发病因素。随着分子生物学技术的渗透，对AD的分子机制也有了进一步的了解。以下是目前比较公认的AD发病机制的概述。1.1淀粉样蛋白()沉积1.1.1 淀粉样蛋白(-淀粉样蛋白，ab)是老年班(senile plaques，SP)的主要成分，其沉积可能是所有因素引起AD的共同途径。a贝塔的神经毒性作用已经被公认为AD形成和发展的关键。具体机制包括稳定破坏细胞内的Ca、促进自由基生成、减少K通道的功能、增加炎症细胞因子诱发炎症反应、激活补体系统、增加大脑兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸)含量等。a引起的慢性炎症反应是介导神经元损伤的主要途径，年龄斑点周围的神经胶质细

4、胞及其分泌物在牙齿机制中起着重要作用。可用性A寡聚是AD的病理基础。目前研究表明，A单体沉积，毒性不大，正常的老年大脑也存在，A单体可以通过胰岛素作用排出细胞外，年龄斑点沉积，将A排出体外是细胞的保护机制。年龄污点是存在于室外的垃圾，不是致病的原因。AD患者的A由于基因、环境作用，A单体的肽结构发生变化，形成可用性A共聚物，聚集在轴突上，影响突触传递和突触可塑性，激活胶质细胞，引起炎症反应。可将竞争与胆碱能神经元受体和胰岛素受体结合，或通过某种机制直接损害线粒体功能。可用性A共聚物是真正的神经毒性物质，是AD的病理基础。1.1.2 T型(tau)微管联合蛋白和神经元纤维缠结(NFT)AD的主要

5、脑病理变化是NFT和SP，与AD临床痴呆症状有相关关系。NFT的主要成分是双螺旋丝结构(PHF)对聚集的理想磷酸化tau蛋白质。当Tau蛋白发生高度磷酸化、理想糖化、理想糖化、泛素蛋白化时，tau蛋白会发生稳定的微管、神经纤维退化和AD。由于Tau蛋白的病理变化出现在AD早期，而且大部分患者脑脊液中tau蛋白升高，脑脊液中tau蛋白的定量测定可能成为AD早期诊断的有用指标。NFT的形成神经元纤维缠结主要与tau蛋白异常高度的磷酸化有关，在病理情况下，部分蛋白激酶活性增加或某些磷酸酶活性减弱，导致AD患者tau蛋白异常高的磷酸化，自发聚集双股螺旋(paired helical filaments

6、，PHFs)，导致NFTs的形成。1.2胆碱能假说早在20世纪70年代初，DEUTSCH等通过动物实验发现，胆碱能与记忆的形成和储存有关。在1976 1977年的三个独立实验中，研究人员发现表示，AD患者的新皮层和海马中乙酰胆碱(Ach)合成酶胆碱乙酰转移酶(Ach l)的活性下降了。进一步研究表明，AD患者中枢神经系统乙酰胆碱酯酶(Ach E)活性和Ach的合成、释放和胆碱摄取等多种胆碱能系统的功能有缺陷。形态方面，发现AD患者基底神经核(NBM)神经元严重不足和变性变化(NBM是胆碱能神经元主要分布区)。1988年使用WH ITEHOU SE等放射自显影技术的发现AD患者大脑皮质尼古丁型乙

7、酰胆碱结合点的数量大幅减少。患者大脑的基底核和前脑的胆碱能神经最容易受损。随着疾病的进行，90%的胆碱能神经元减少破坏、脑乙酰胆碱(Ach)水平、减少程度和患者认知能力显着的相关、提高大脑Ach水平、提高患者的记忆力和认知能力。1.3氧化应激和自由基损伤氧化应激是机体内自由基和氧化防御系统不平衡引起的，是老化相关的各种退化性疾病的重要病理生理基础。氧细胞代谢过程中产生的超氧自由基会损伤脑组织，促进脑细胞的老化和死亡。自由基损伤细胞染色体，畸变21号染色体，引起AD。另一项研究表明，大脑中的小胶质细胞可以与A相结合，释放自由基，吞噬和清除A。正常情况下，只有少量的A-beta集合易于吞咽，但病态

8、的小胶质细胞很难去除许多A-beta聚集形成的淀粉样蛋白(AP)。胶质细胞仍在结合，不断释放自由基，试图清除AP，但过度的自由基会伤害大脑，导致更多的A-beta凝集，从而导致恶性循环。1.4炎症机制AD发生中炎症反应的作用一直受到关注，AD患者的大脑中持续存在慢性炎症反应，可能是其他病理特征形成和发展的原因。在长期服用流行病学研究发现、郑智薰甾体抗炎药(NSADs)的人群中，AD的发病率明显下降。AD患者的炎性反应可能是大脑的慢性炎症。AD患者没有急性炎症特有的红瘤发烧症状，但AD患者大脑中的急性反应蛋白和炎性细胞因子。免疫学研究发现，大量的补体存在于AD的病灶，但正常血液循环的补体不能通过

9、血脑屏障。这表明存在于病灶的补体可能来自大脑。实验发现，注射A相关肽的AD动物模型可以诱导小胶质细胞生成C3，这表明牙齿大脑补体的来源主要是星形胶质细胞和小胶质细胞。活化的胶质细胞释放出IL- 1、IL- 3、IL- 6、肿瘤坏死因子、一氧化氮(NO)、单核细胞趋化因子等多种细胞因子、补体及其激活物、趋化因子，引起非特异性炎症细胞侵袭，引发慢性炎症。这种神经炎症反应是对A沉积的正常免疫反应，对消除A有重要作用。2治疗药物2.1 A分泌酶抑制剂年龄斑点是AD的特征性病理变化，其核心成分是A沉积在大脑中造成的。减少a的发生或促进分解是AD治疗的关键，这些已经在动物实验中证明。牙齿方面的治疗措施大部

10、分处于动物试验阶段，部分已进入II期及III期临床。包括： -分泌酶和-分泌酶抑制剂； 絮凝抑制剂和分解促进剂；免疫治疗。主要包括分泌酶抑制剂(betas-secretase inhibitors)和伽玛分泌酶抑制剂(Gamma-Secretase Inhibitors)等A生成剂的减少。增加胰岛素受体增敏剂(Rosiglitazone，Rosiglitazone)等A分解剂。减少a低聚物凝集，抑制a沉着剂免疫治疗剂，疫苗。2.2谷氨酸受体阻断剂谷氨酸能源系统与学习和记忆相关，是胆碱能系统以外的另一个AD治疗目标。据动物试验报道，兴奋的谷氨酸神经递质系统可能因神经元兴奋性中毒死亡，导致AD病理

11、等老年人班和神经原纤维缠结。因此，阻断谷氨酸受体有助于保护神经元。盐酸美金刚在中等亲和力、非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，2003年在FDA批准上市。虽然阻断了突触间谷氨酸盐水平上升引起的NMDA受体的病理活性，但对生理活性没有太大影响，因此可以防止神经元功能障碍，并传递谷氨酸神经元以恢复生理水平。还直接刺激多巴胺受体，促进多巴胺的释放。本产品口服吸收良好，可以自由通过血脑屏障，主要通过肾脏清除。可以损伤或诱导CYP酶，药物间相互作用较少。必须指出，美京豆仍是包括中度重症AD在内的各种重症也可以治疗患者的两种茄子药物之一(另一种药物是多内皮)，使用时从少量逐渐增加到治疗

12、量。2.3胆碱能抑制剂中枢胆碱能系统是与学习、记忆密切相关、乙酰胆碱、促进学习和记忆的神经递质。胆碱能神经元退化是引起痴呆的重要病理因素。医胆碱药物的承认。指令主要通过三种茄子途径实现：通过增加整个乙酰胆碱直接可用的乙酰胆碱浓度；通过胆碱脂酶抑制剂阻断乙酰胆碱分解，间接增加乙酰胆碱浓度。突触后突触后激动剂激活胆碱能受体。第一种途径的代表药氯化胆碱和卵磷脂的功效没有理想，第三种途径的药物还在开发中，目前林爽应用以胆碱脂酶抑制剂为主。目前临床上用于AD治疗的主要药物包括多那非(donepezil，Aricept)、卡巴拉汀(rivastigmine，Exelon)、加兰他明(galantamine，Reminyl)和2.4抗氧化剂神经细胞膜含有很多容易氧化的多不饱和脂肪酸。在老化过程中，脑组织中的物质和能量代谢异常可以形成大量的自由基，成为线粒体损伤、AD发生的重要因素，抗氧化剂和自由基清除剂可以保护神经细胞免受-淀粉蛋白(A)的神经毒性作用。用于AD治疗的抗氧化剂主要有维生素E和s ragilan。2.5抗炎药考虑到AD患者大脑内老年人班周围有小胶质增生，炎性免疫反应的变化可能导致A ，牙齿沉积和小胶质活动的产物具有神经毒性，导致神经细胞的蜕变，痴呆的林爽症状。(大卫亚设，美国电视电视剧，健康)因此，主张使用郑智薰甾