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1、系统评价、Meta-分析方法提要及结果解释,四川大学华西医院神经内科 中国循证医学/Cochrane中心 二00四年七月,一、系统评价Meta-分析的概念与作用,(一) 系统评价的概念 (二) 学习系统评价的意义,(一) 概念：1、什么是系统评价？,称Systematic review (SR) “A summary of the medical literature that uses explicit methods to perform a thorough literature search and critical appraisal of individual studies an

2、d that uses appropriate statistical techniques to combine these valid studies.” -David Sackett等 2000,什么是系统评价？,全面收集全世界所有有关研究 对所有纳入的研究逐个进行严格评价 联合所有研究结果进行综合分析和评价 必要时进行 Meta-分析(一种定量合成的统计方法) 得出综合结论（有效、无效、应进一步研究) 提供尽可能减少偏倚，接近真实的科学证据,2、什么是Meta-分析？,1. 广义：系统评价的一种类型(目前普遍采用的定义) “A systematic review that uses q

3、uantitative methods to summarize the results” -David Sackett等 2000 用定量的统计学方法分析、综合、概括各研究结果的一种系统评价(定量系统评价)。 Meta-分析是一种系统评价，而系统评价可以是Meta-分析也可以不是Meta-分析。 2. 狭义：一种定量合成的统计分析方法,3、什么是Cochrane 系统评价？,是Cochrane协作网协作者在Cochrane统一工作手册指导下完成的系统评价，其结果发表在Cochrane图书馆(The Cochrane Library 光盘和因特网)上。,Cochrane系统评价的特点,特点 C

4、ochrane系统评价 一般系统评价 资料收集 较全面不一定全面 质量控制措施 较完善不一定完善 方法学 较规范不一定规范 不断更新 是否 反馈意见及修正 及时不一定及时,目前经常交叉使用的名词,1) Systematic review 系统评价 (日趋规范的用法) 2) Meta-分析（荟萃分析、汇总分析） 3) Overview 4) Systematic overview 5) Pooling project,(二)学习系统评价方法的意义,有助于： 会做系统评价/Meta-分析 会看懂和使用系统评价/Meta-分析结果 会鉴别证据和研究结果的真伪及可靠性 会设计临床试验 会做卫生技术评估

5、(HTA),(二)学习系统评价方法的意义,经验： 参加临床试验 系统评价/Meta-分析 自己更好地设计并实施临床试验 卫生技术评估(HTA) 卒中前瞻性登记，队列研究 卒中指南制定,Cochrane系统评价完成过程,选题及在专业评价组注册题目 完成研究方案(Protocol) 送专业评价组编辑部审批 修改 接受和发表 完成全文 送专业评价组编辑部审批 修改 接受和发表 随时更新,Cochrane 系统评价的指导思想,以病人为中心(当今世界潮流) 帮助临床决策，解决病人的问题 采用与病人密切相关的判效指标 Patient oriented/Patient centered outcome 以实

6、践者(医生、政府决策者)为主要使用者 复杂问题简单化、科学语言白话化,做系统评价的要点,研究设计：需临床专业知识及研究能力 严格评价：需临床流行病学知识 统计分析：需统计学基础 结果解释：需临床专业及研究能力，客观，理性 基本原则与原始临床试验的设计类似，原始试验以人为研究对象及单位，系统评价以单个的临床研究论文为研究对象及单位,二、系统评价方法和步骤,提出问题：临床重要并可行的问题 背景和目的：国内外现状、研究问题的重要性 纳入和排除临床研究的标准：范围适当 制定资料收集策略：尽可能全面 提取每个研究的资料：基线、方法学质量及结果 评价每个临床研究的质量 分析资料：统计处理、Meta-分析图

7、表 得出结果 结果解释（讨论）：证据的可靠性、临床意义、研究意义 结论,（一）收集临床研究(locating studies),根据计划书制定的检索策略进行检索 尽可能地全面和系统 注意包括发表和未发表的研究及以各种语言发表的研究,（二）研究的选择和纳入(selecting studies),根据纳入和排除标准选择合格的研究 可分为三步实施： 1 根据题目、摘要初筛，选出可能合格者 2 阅读全文，纳入肯定合格者 3 不肯定者继续收集资料，如与作者或药厂联系，补充资料,Retrieve full text,Exclude,Not sure,Include,Exclude,Include,Excl

8、ude,阅读标题和摘要,排除,可能符合纳入标准者,对照纳入标准,排除,不肯定,合格者纳入,排除,补充信息,纳入,收集临床试验,阅读全文,（三）单个试验质量评价要点,1、是否描述了随机分组的方法？隐藏是否充分？ 根据生日或住院号顺序分组不是真正的随机分组 2、盲法采用？治疗实施者、患者、疗效评价者 3、脱失、退出及失访情况，是否可进行意向处理分析? 意向处理分析(ITT)：不论试验过程中病人是否依从所分配的治疗方案、是否退出或最后是否符合纳入标准，均根据最初分组时病人所在的组别进行结果分析，而不是根据后来实际所在的组别或将退出的病人排除,（四）资料提取,设计资料提取表格 提取的主要内容： 一般资

9、料(试验名称、作者、出处等) 质量资料(隐藏、盲法、随访等) 基线资料 (年龄、性别、严重度、病程等) 干预措施资料(治疗方法、剂量、疗程，对照措施等) 结局资料(死亡、残废、事件数等),（五）资料分析,定性分析：将纳入试验的情况进行描述 定量合成：当资料适当时采用Meta-分析方法 系统评价不一定都要做Meta-分析，更重要的是全面系统收集证据及质量评价,1、Meta-分析的统计方法及选择,（1）异质性检验：了解各研究结果合并的合理性 无显著异质性：固定效应模型 有显著异质性：随机效应模型或不合并结果 （2）对各研究结果的统计量(RR，OR,WMD，SMD等)进行合并，计算其可信区间，判断有

10、无统计学意义的差异 分类资料：用RR、OR等 连续性资料：用均数差(mean difference) （3）用森林图展示结果,（1）异质性检验及意义,了解合并各单个研究的结果是否合理？ 理论上各单个研究结果应该是相同的 - 合并才合理 实际上不可能完全相同（机遇的作用），但差异不应该有统计学的显著性 如果各试验结果之间差异有显著性，应该了解原因进行相应处理 各试验治疗效果一致则支持这可能是真正的效果,异质性的识别,1)、通过图表 各研究的可信区间重叠越多，同质性越好 各研究的可信区间重叠越少，异质性越明显 不重叠者异质性有显著性差异,2) 通过统计检验识别异质性,同质性好时，Q值应该与自由度为

11、K-1的2值 （Chi-square）一致 (K为研究的数目)， 将2值作为Q值看 Q（ 2）值越大提示异质性越大 Q（ 2）值大于自由度(K-1)，提示存在异质性,异质性的处理：,解释：亚组分析、Meta-回归 不进行结果的定量合并：只做定性的描述分析 忽略：采用固定相应模型(fixed effects model) 说明原因：采用随机相应模型(random effects model),2、各研究统计量的合并,效应指标的选择：最好在Cochrane评价组指导下选择 （1）分类资料的Meta-分析： 每个病人的结局只能是两种可能性之一，如生与死，痛或不痛，吸烟与不吸烟等 怎样选择反应效果的统

12、计量(OR，RR，RD)？ 取决于我们希望从综合的统计量中得到什么信息： 从交流的意义上看？ 从效果指标间的一致性来看？ 从数学特性上来看？,分类资料效应指标选择,分类资料一般来说，可选择相对危险度(RR) 如果事件发生率很低，OR与RR相似，可代替RR OR和RR是相对指标，用于各单个试验结果的合并 RD是绝对指标，适用于将研究结果用于临床实践时，NNT是结果的再表达,更易理解 做系统评价时最好相对指标和绝对指标都用,（2）连续性资料的Meta-分析,如血压、身高等资料 需正态分布 偏态分布，中位数等不适合 所有试验的测量单位相同时选权重的均数差(WMD) 各试验测量单位不同时选标准化的均数

13、差(SMD) 方法学不及分类资料成熟,3、用Meta-分析图(森林图)展示结果,一条短横线代表一个试验结果的可信区间(CI)，越短结果越精确、越肯定 中线代表OR=1 最下方的棱型符号代表所纳入试验的综合结果 短横线/棱型符号与中线接触或相交示差异无统计学意义。对不利结局，短横线在中线左边示有效，在右边示无效，对有利结局则相反。,可信区间 (Confidence interval CI),真值可能存在的范围，反映结果的精确性 范围越宽，横线越长，说明样本量小，结论不精确可靠 范围越窄，横线越短，说明样本量大，结论较精确可靠,35,六、结果解释(讨论),对同样的结果不同作者可能有不同解释，容易误

14、导 亚组分析 发表偏倚 敏感性分析 其他,（一）亚组分析：对结果异质性的解释,当各研究间结果的异质性有统计学意义时： 可进行亚组分析，了解是否某亚组病人(老年或青年组)，或某剂量更有效 进行Meta-回归，了解某因素是否与治疗效果有关 应事先在计划书中确定那些因素可能造成异质性，并将进行亚组分析 若事后亚组分析则应说明：其结果最多只是假说的产生，甚至这种假说的产生也是危险的 还要考虑这种异质性是否科学合理（机遇1/20）,（二）发表偏倚,当结果阳性并有统计学意义时，应解释结果是否受发表偏倚的影响 阳性结果文章比阴性结果文章容易发表 小样本试验显示戏剧性结果时容易发表 对系统评价结果的影响：使其

15、结果不真实，造成对临床实践的错误导向 不发表阴性结果是对病人不负责任,发表偏倚的问题,Johns Hopkins医院737个研究的随访发现： 投出发表的阳性结果研究数是阴性结果的研究的2.5倍 (Dickersin,JAMA,1992)评价方法： 漏斗图(Funnel Plots)分析发表偏倚 失安全数(fail safe number)：需多少个阴性试验能使结果逆转,Publication Bias: Use of Funnel Plots,Log Odds Ratio,Streptokinase for myocardial infarction,Precision,Publication

16、 Bias: Use of Funnel Plots,中外针灸试验对比,阳性结果率： 针灸试验：发达国家 50-60% 国内 100% 非针灸试验：发达国家70%国内 大于99% 原因：可能主要为发表偏倚 “使用这些国家的资料进行系统评价时要注意”,急性缺血性卒中临床试验对比,国外多是阴性结果 国内多是阳性结果 (95%),发表偏倚的可能原因,杂志不愿发表阴性结果 作者不愿发表阴性结果 药厂不愿发表阴性结果 疗效判断指标的某些选择易于出现阳性结果，发表机会增多,Cochrane 系统评价对发表偏倚的措施,全面收集发表与未发表的研究报告 全面登记即将进行的临床试验并跟踪 得出阳性结果时： 检验是

17、否存在发表偏倚的可能，如漏斗图，失安全数 在论文讨论中说明发表偏倚的可能性和影响,（三）敏感性分析,了解结果的稳定性和可靠性 排除某些研究或资料后进行再分析，看结果是否会发生改变 所有的系统评价都涉及主观的判断 敏感性分析试图发现这些主观判断的变化怎样影响系统评价的结论,敏感性分析举例,排除某些可疑的资料 排除较低质量的研究 排除小样本研究 排除特殊的占主导地位的大样本研究 某些系统评价组有一套要求进行敏感性分析的清单,（四）结果解释的其他内容(讨论),也要在讨论中说明： 纳入研究的质量：该系统评价的局限性 结果的维度： 1、证据强度：级别、质量和精确性(CI) 2、效果的大小(幅度) 结果的

18、机制、生物学合理性，其他证据：生物的、剂量反应等研究的证据,结果解释的其他内容(讨论),应用性： 对临床实践的意义：结果是否能帮助指导一般的决策或特异情况下的决策？ 对临床研究的意义：重视说明结果的不肯定性(如果存在)，指出进一步研究的方向,注 意,一个系统评价不一定非要包括Meta-分析 如果缺乏相关的或可靠的资料，或研究之间有显著的异质性时，Meta-分析就不可能进行 一个结论合理而真实的系统评价比结论不真实的Meta-分析更有价值（研究生倾向，应特别注意） 系统评价可以指出研究的缺口并对未来应进行的研究提出建议,做系统评价的体会,做一个系统评价不难 难的是做一个高质量的系统评价 学习做系统评价的最好途径是做一个Cochrane系统评价 做好系统评价所需要的相关知识 临床流行病学知识 临床专业知