头孢克洛产品介绍.pptx

1、,头 孢 克 洛,代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄 特点： 1、抗菌谱：对G+菌有效，作用第2 、3代头孢；部分G-菌有效 2、对-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢 3、对肾脏有一定毒性 4、过敏反应,第一代头孢,代表药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢克洛 特点： 抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。 肾毒性第1代头孢。有过敏反应.,第二代头孢,第三代头孢,代表药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮(先锋必) 特点： 1、抗菌谱：G+菌作用第1,2代头孢。 3、对肾基本无毒性。,第四代头孢,代表药物：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定 特点： 1、抗菌谱：G+菌第3代

2、头孢、 G-菌、绿脓杆菌、厌氧菌作用强有效。 2、对-内酰胺稳定性高第1 、 2 、 3代头孢。 3、对肾无毒性。,第1代：耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼吸道，尿路感染。 第2代：G-杆菌感染，败血症等 第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/ G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。,临床应用,药物相互作用,1 与肾毒性药合用加重肾损坏 2 与乙醇合用“醉酒样作用”,比较,临床适用,作用机制,2020/8/11,11,2. 有交叉过敏反应,半合成青霉素,2020/8/11,12,3. 抗菌机理相同,（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicil

3、lin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,2020/8/11,13,（一）产生水解酶 （二）酶与药物牢固结合 （三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变 （五）自溶酶缺少,5 . 细菌产生耐药性的机制相同,2020/8/11,14,四、头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定

4、 3、过敏反应发生率低,2020/8/11,15,（一）体内过程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广， 可透过血脑屏障 3. 排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,2020/8/11,16,（二）抗菌作用 抗菌谱：1. 第一代和第二代对G+菌作用较强，对 G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱 或无效； 2. 第三代和第四代对G-菌作用较强，对 G+菌作用弱 作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药,（-）,2020/8/11,17

5、,（三）临床应用 第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏 感菌所致的轻、中度感染 第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及 敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌 感染可作首选药 第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性 杆菌感染,2020/8/11,18,（四）不良反应 1. 过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏 2. 肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 3. 静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌 酮；防治：Vit K 4. 高钠血症：大量静脉注射钠盐 5. 其他：“醉酒样”反应、二重感染等,2020/

6、8/11,19,第二代头孢菌素 1. 抗菌谱 G+菌：作用与第一代相仿或稍逊； G-菌：比第一代强； 铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分药物有效 2. 对多种_内酰胺酶稳定 3. 肾毒性较第一代降低,2020/8/11,20,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧

7、菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,大,细菌胞浆内合成N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸，二者再与氨基酸形成双糖聚合物，形成肽聚糖。,革兰阳性菌细胞壁,革兰阴性菌细胞壁,二、第二代头孢菌素 药物：头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多、 头孢尼西、头孢雷特 药理： 1.对G-菌范围宽、作用强 2.对多数-内酰胺酶稳定 3.对革兰阳性菌弱于一代 4.对铜绿假单胞菌、某些肠杆菌作用仍较差 5.肾毒性低于一代,临床： 1.适应证同于一代，可用于轻、中度感染病人 2.一般G-菌感染的治疗药物 3.适于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织、骨组织、骨关节、妇科等感染以及耐青霉素的淋病的治疗,青霉素类,

8、头孢菌素类,青霉素是第一个用于临床的抗生素，发现于1929年； 1945年发现了头孢菌素； 上世纪六十及七十年代，分别发展了半合成青霉素和头孢菌素类抗生素。,（6-APA）,（7-ACA）,（6-氨基青霉烷酸）,（7-氨基头孢烷酸）,（-内酰胺环）,胞壁粘肽占60,胞壁粘肽占10,磷壁酸,革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构的比较,第三节 头孢菌素类抗生素,优点： 抗菌谱青霉素 抗菌活性青霉素 对-内酰胺酶的稳定性高 过敏反应青霉素 较好药动学特点,1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (510%

9、),特点:,头孢菌素分类,分类,药 物,第一 代,第二 代,头孢噻吩iv、头孢氨苄po,头孢孟多、头孢呋辛iv头孢克洛po,头孢拉啶 iv/po,头孢他啶、头孢曲松iv 头孢克肟po 头孢哌酮,第三代,第四代,头孢匹罗、头孢吡肟iv,先锋必,菌必治,分 类,一代,二代,三代,G+菌,G 菌,肾毒性,铜绿假 单胞菌,+,+,0,+,G菌感染,+,+,0,+,耐 酶,应用,0,G-菌感染,+,重症耐药G-菌,+,+,+,+,0,【药理作用】,厌 氧,0,+,+,四代,+,+,+,三代耐 药感染,0,+,+,药物发展趋势,【临床应用】,第一代： G 菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、 耐药金葡菌所致感染

10、第二代：G- 菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、 尿路感染 第三代：G- 菌所致严重感染，如败血症、 腹腔感染、脑膜炎等；其中头孢他啶 抗绿脓杆菌活性最强。 第四代：对第三代耐药的感染,【不良反应】,与青霉素有交叉过敏反应 肾毒性：一、二代较强 三代 二重感染 头孢孟多、头孢哌酮 低凝血酶原症或血小板减少 严重出血 头痛、头晕、可逆性中毒性精神病,泰能：亚胺培南/西司他丁（脱氢肽酶抑制剂） 特点：广谱、强效、耐酶、毒性低 临床应用：G+/G-的需氧和厌氧菌及MRSA所致重症感染,一、碳青霉烯类,缺点：不能口服，在体内易被脱氢肽酶水解失活，与脱氢肽酶抑制药西司他丁制成复方制剂可防止水解失活。,二、头

11、霉素类,头孢西丁、头孢美唑 抗菌谱及抗菌活性= 第二代头孢菌素 对-内酰胺酶高度稳定 一定抗厌氧菌作用 用于盆腔、腹腔和妇科的需氧/厌氧菌混合感染,三、氧头孢烯类 拉氧头孢、氟氧头孢 抗菌谱及抗菌活性 = 第三代头孢 对-内酰胺酶高度稳定 低凝血酶原症或血小板减少 严重出血,氨曲南、卡卢莫南 窄谱，抗需氧G菌（铜绿假单孢菌） 耐酶、低毒、不易耐药 应用：敏感G需氧菌感染，如淋病、腹腔与盆腔感染,四、单环-内酰胺类,1. 克拉维酸 阿莫西林/克拉维酸安灭菌 替卡西林/克拉维酸泰门丁 2. 舒巴坦 氨苄西林/舒巴坦优力新 头孢哌酮/舒巴坦舒普深 氨苄西林/舒巴坦舒他西林,第五节 -内酰胺酶抑制药,

12、思考题,1、试述-内酰胺类药物杀菌机制及细菌产生耐药机制 2、比较青霉素G和半合成青霉素的异同点 3、试述青霉素的不良反应及防治措施 4、试比较一、二、三、四代头孢菌素抗菌作用及临床应用特点，并各举一例 5、简述泰能、克拉维酸的作用特点,2. 头孢菌素类(Cephalosporins) 由头孢属的真菌产生，其中头孢菌素C由于毒性小而广泛受到重视。能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。对革兰氏阴性菌也有活性。对-内酰胺酶稳定。目前都使用半合成。,四元的内酰胺环与六元的氢化噻嗪环拼和而成。比较稳定。C3位的乙酰氧基容易离去，内酰胺环的羰基碳易接受亲核试剂开环（P255）失活。C3位的乙酰氧基水解形成

13、羟基，与C2羧基成内酯（ceohalosporin lactone），无活性。,乙酰氧基头孢霉烷酸,在体内C3位的乙酰氧基易被酶水解，生成C3羟化物（3-Hydroxycephalosporin），与C2羧基处在双键同侧。易形成内酯环（cephalosporin lactone），失活。,优点：过敏发生率低，与青霉素很少交叉过敏。稳定，毒性小，耐酸，耐酶。不足：抗菌谱窄，制菌力差。,改造主要集中在如下部位： 以7-ACA or 7-ADCA（去乙酰氧基头孢霉烷酸）为原料，进行结构改造。许多成果借鉴青霉素类。可改造的部位比青霉素多。,I抗菌谱决定基团，II可以耐酶，III增加抗菌效力，IV可以影

14、响效力和改变药物动力学。,a. 7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮杂环，并同时在3-位上引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌效力。如第一代药物，头孢噻啶(Cefaloridine)，头孢噻酚(Cefalothin)。,b. 7-位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，可以扩大抗菌谱。如果同时改变3-位，如甲基，氯原子等，不仅改善口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。如头孢氨苄(Cefalexin)，头孢克洛(Cefaclor)。,头孢氨苄(Cefalexin)，先锋霉素4，头孢力新。用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等部位的治疗。,第一个用于口服的头孢是头孢苷氨，C

15、3侧链易代谢成去乙酰氧基代谢物，失活。因此换成甲基，才得到前者。,人们开始认识到C3取代基的重要性，7位的苯甘氨酰基不变，只改变C3得到头孢克洛(Cefaclor) 。,c. 3-位可以换成甲基或氯原子，使活性增强，并改变药物动力学。,头孢克洛(Cefaclor),这些药物的母核是去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA），如果用7-头孢霉烷酸（7-ACA）直接制备比较困难，工业上是通过PG扩环得到的（ PG 的3位上有甲基）。,d. 氨噻唑头孢菌素类由于侧链的引入，提高对酶的稳定性，也增加了抗菌谱。属于第三代，如： 头孢噻肟(Cefotaxime) 头孢唑肟(Ceftizoxime)等。,头孢噻肟

16、钠(Cefotaxime)位是顺式的甲氧肟基，原来的苯环改为2-氨基噻唑。,甲氧肟基通常是顺式结构cis，在光照下变成反式trans，活性下降，其钠盐水溶液转化速度非常快。,无论如何，C3位非常容易水解，因此而制成7位不变，3位取代基不同的各种药物。头孢曲松，头孢甲肟等。,头孢曲松，Ceftriaxone,头孢甲肟,将母核的S变成O，C7换成甲氧基形成拉氧头孢，为全合成头孢菌素开辟了新路。,e. 2-COOH只能作前体药物修饰， 如头孢他美酯(Cefetament Pivoxil)，系头孢唑肟的特戊酰氧甲基酯（书上没有例子）。构成第三代口服头孢类,f. 第四代头孢大多数在3-位带正电荷，如头孢

17、克定(Cefclidin)。 g. 7-OMe的引入,可以耐酶。 h. 5-S更换成氧或碳，得氧头孢和碳头孢菌素类。具备广谱和耐酶作用。,3. 非典型-内酰胺类碳青霉烯类（carbapenem）:青霉烯类（penem）氧青霉烷类（oxypenam）单环类:单环-内酰胺（monobactam）。,. -内酰胺酶抑制剂 某些耐药菌能产生一种-内酰胺酶，可以使抗生素未发挥作用之前就被钝化，所以利用其抑制剂可以增强其治疗作用。主要有克拉维酸(棒酸)，青霉烷砜酸。,前者1976年从棒状链丝菌的发酵液中提取出来的，利用其-内酰胺部分来酰化酶的羟基或氨基而失去活性。其本身抗菌活性很差。,内酰胺与氢化异恶唑并

18、合，又有一个sp2杂化碳原子，形成乙烯基醚，C6无酰胺侧链。张力非常大，容易开环形成亚胺。,变成了噻唑环加砜成青霉烷砜酸，又叫舒巴坦。成酯后吸收增加。口服吸收差。,因此将氨卞青霉素与舒巴坦以次甲基相连成双酯，形成前药，称舒他西林（sultamicillin），体内水解后双管齐下。,舒巴坦的C2位甲基并非必须，被取代后可形成新药，三唑巴坦（tazobactam）已正式上市。,单环b-内酰胺类：由于结构简单，易合成，并与青霉素和头孢菌素无交叉过敏，而且对酶很稳定，所以发展迅速。1976年首次分离诺卡霉素（nocardicins，P264）(主要成分，还有其他六种成分)，对酶稳定，说明单环亦有活性。

19、但抗菌谱狭窄，抗菌效力低。,通过全合成手段，1987年上市第一个这类药物氨曲南(Aztreonam), 被认为是又一里程碑，与其他抗生素不发生过敏反应。,二、四环素类(Tetracycline Antibiotics) 主要有四环素，土霉素(oxyletracycoine)金霉素（chlotetracycline）等。具有菲烷的基本骨架。,不足：作用时间短，有效血浓度6-7小时使用时间长，耐药；幼儿(10岁以下)，色素沉着。,改造：突破口在6-位，羟基的存在，吸收变差，同时易脱水；甲基也无关紧要。 由于时间关系，不再详细介绍。,性质：a. 酸性条件不稳定，脱水反应(pH 2)：C5aH与C6b

20、H，生成橙黄色脱水物，活性下降。b.差向异构化(pH2-6) 在4-a-NMe2与4-b-NMe2之间发生。c.碱性下内酯化d。和金属形成螯和物而成色。,三、氨基糖甙类( Aminoglycoside Antibiotics) 链霉素 庆大霉素 卡那霉素等。,由细菌产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。第一个发现的是链霉素。对抗结核杆菌的作用强，易产生耐药性，对第八对脑神经和肾有损害。,四、大环内酯类( Microlide antibiotics) 是由链霉菌产生的弱碱性的抗生素，结构中含有十四元或十六元的大环。主要有红霉素，麦迪霉素，乙酰螺旋霉素等。毒性低，无严重不良反应。,红霉内酯环的3-位为红

21、霉糖（克拉定糖），5-位为去氧氨基糖，所以是内酯苷。,B ：C12 H；C：C3*OH，视为杂质。,红霉内酯环是十四碳的大环，无双键，与去氧氨基糖（desosamine）和克拉定糖（cladinose）缩合成碱性苷，环上有6个甲基，9位有一个羧基，C3，5，6，11，12有5个羟基。,对耐药性金黄色葡萄球菌如猩红热，扁桃体炎，心内膜炎等，以及溶血性链球菌如肺炎，败血症，乳腺炎等感染效果好。但口服胃不适感觉普遍。,为增加erythromycin的稳定性和水溶性，将5位的氨基糖2氧原子上制成各种酯后可口服而长效。做改造: 5-去氧氨基糖的2-OH成琥珀酸单乙酯。,红霉素碳酸乙酯（P273）,因有多

22、个羟基和9位羰基，在酸性条件下，脱水缩合，分解。过程虽然很复杂，但最先发生的是9位羰基和6位羟基的脱水环合，在半合成衍生物时，首先考虑在这两个部分进行保护。,罗红霉素为一种肟醚衍生物，可阻止C6-9的缩合，口服生物利用度高。为法国Roussel Uclaf 开发，抗菌作用为红霉素的6倍。肺中浓度高，适合于肺和上呼吸道感染。是氧位取代的红霉素肟（oxime）衍生物中活性最好的一个。,在结构上还有一个更大的转变，把N并到环里，得到含N的扩环的产物成十五元环。具有更强的碱性，对革兰氏阴性杆菌有强大的活性。阿齐霉素（Azithromycin）是典型代表。,阿齐霉素（Azithromycin） 1988年南斯拉夫上市，作用强于红霉素，半衰期72小时，生物利用度高。,如果在羰基的位即8位引入电负性较强的氟离子，同样可阻止C8-9的不可逆脱水的发生氟红霉素（F