第四章 免疫分子.ppt

1、第四章 免疫分子,目录,返回总目录,3,1939年，Snell发现小鼠红细胞血型抗原II与 皮肤组织移植排斥有关，称为H-2分子(histocompatibility-2）。 1958年Dausset发现肾移植排斥的患者血清出 现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次测出人类 移植抗原。,第一节 MHC及其编码的分子,一、概述,（一）MHC分子的发现,是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度。,（二）基本概念,1.组织相容性,供体与受体组织抗原的特异性若相同，移植物易被受体相容，移植成功，否则，移植物被排斥，这种代表个体特异性的同种异体抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。因首先在人类白细胞上发现且

2、含量最高，故又称人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA) 。,2.组织相容性抗原,包括多种复杂的抗原系统，其中能引起强烈而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility system，MHS)。,3.组织相容性抗原,编码组织相容性抗原的基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）。,4.主要组织相容性复合体,二、人类主要组织相容性复合体,HLA复合体为一群彼此紧密连锁的基因，这些基因传统上按其产物的结构、表达方式、组织分布与功能分为

3、三类。,人类MHC 又称HLA复合体（第6号染色体） 编码的蛋白产物为HLA分子,9,HLA基因结构示意图,HLA-、类抗原的分布,三、人类主要组织相容性抗原的结构和功能,HLA-I类分子结构： a链:a1,a2,a3,跨膜蛋白 b链: b2m(15号染色体编码)。,a1和a2区-可与病毒(或肿瘤)抗原肽结合。 a3-可与T细胞的CD8分子结合。,HLA-类分子的结构： a链:a1, a2, 跨膜蛋白 b链:b1, b2, 跨膜蛋白,a1和b1区-可与外来(细菌)抗原肽结合。 2区-可与T细胞的CD4分子结合。,HLA 分子, 2, 3, 1, 1, 2, 1, 2, 2微球蛋白,I 类分子,

4、II 类分子,四、HLA的主要生物学作用及医学意义,HLA抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。,（一）HLA的主要生物学作用,1.引起移植排斥反应,外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC- 、类分子的肽结合区结合形成抗原肽MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。,2.参与对抗原的处理,外源性抗原,内源性抗原,只有当表达有抗原肽MHC复合物APC，与起识别和反应作用的T细胞表面所表达的MHC分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。 T细胞表面的TCR在识别抗原肽的过程中，其表面

5、的CD4/CD8分子必须同时识别APC上的MHC- / 类分子的Ig样区。 CD4分子结合MHC II类分子 CD8分子结合MHC I类分子,3.约束免疫细胞间相互作用,内源性抗原,外源性抗原,在T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4+CD8+双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-或类分子相互作用后，选择成熟为“单阳性”细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽MHC- /类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中没有形成自身耐受的T细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免疫T细胞。,4.参与免疫应答调节,5.参与T细胞分化过程,供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率

6、越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为： 同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。,（二）HLA在医学上的意义,1.HLA与同种器官移植的关系,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,1年 2年,同卵双生子（N=12）,HLA一致的同胞（N=765）,尸体捐献者（N=3974）,HLA不一致的同胞（N=951）,移植物存活率,%,多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。,2.HLA与输血反应的关系,HLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关； HLA-类分子表达异常与自身免疫病的发生有关

7、 流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，但带有某种HLA型别不代 表一定会患病。,返回章目录,3.HLA异常与疾病的关系,4.HLA与法医学的关系,第二节 免疫膜分子,白细胞分化抗原和黏附分子是重要的免疫细胞表面功能分子，许多白细胞分化抗原以CD命名。黏附分子根据其结构特征可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白样家族、钙黏素家族等，广泛参与免疫应答、炎症发生、淋巴细胞归巢等生理和病理过程。,一、白细胞分化抗原,分布 化学组成 生理功能 命名及分组,二、黏附分子,整合素家族 选择素家族 免疫球蛋白超家族 黏蛋白样家族 钙黏素家族,（一）黏附分子的分类,

8、参与炎症反应 参与免疫细胞活化和效应 参与淋巴细胞归巢 参与肿瘤浸润和转移,返回章目录,（二）黏附分子的主要生物学作用,第三节 细胞因子,细胞因子（cytokine，CK）机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子，它们能调节多种细胞生理功能，这些因子统称为细胞因子。,一 、细胞因子的共同特性,高效性 多源性与多效性 自分泌与旁分泌 通过特异性受体发挥作用 网络性,细胞因子的自分泌与旁分泌作用,二、细胞因子简介,白细胞介素 干扰素 肿瘤坏死因子 集落刺激因子 趋化性细胞因子,三、细胞因子的主要生物学作用,免疫调节作用 免疫效应作用 刺激造血功能 参与炎症反应,细胞因子对Th1和T

9、h2细胞分化的调节作用,免疫调节作用,各种细胞因子在造血过程中的主要作用,刺激造血功能,1.细胞因子及受体缺陷 2.细胞因子过高表达 3.可溶性受体水平升高,四、细胞因子与临床,（一）细胞因子与疾病,A. 细胞因子补充疗法 B. 细胞因子阻断疗法,（二）细胞因子与治疗,1.治疗方式,IL-2 ：肾细胞癌、黑色素瘤； IL-18、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-、 IFN-、TNF-等(转基因)：多种肿瘤。,2.治疗疾病,（1）治疗恶性肿瘤,IFN-：多发性硬化症（MS）； IFN-、IL-1的抑制剂：类风湿性关节炎(RA）； 抗IL-6 McAb SLE。,（2）治疗自身免疫性疾病

10、,IFN-：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等； IL-10：类风湿性关节炎。 IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植； 抗IL-2受体链McAb ：移植排斥 。,（3）治疗炎症反应,（4）治疗移植排斥,CSFs ：造血功能异常； EPO ： 肾性贫血； M-CSF：白细胞减少。,（5）治疗造血系统疾病,EPO:恶性肿瘤或化疗导致的贫血、慢性肾功能衰竭导致的贫血、失血后贫血。 G-CSF:化疗导致的粒细胞减少症、自身骨髓移植、白血病、再生障碍性贫血、AIDS。 GM-CSF:化疗导致的血细胞减少症、自身骨髓移植、再生障碍性贫血、AIDS、MDS。,五、部分用于临床的细胞因子及其抑制剂,IFN-:恶性肿瘤、白血病、肝炎、AIDS、 Kaposi肉瘤 IFN-: 多发性硬化症 IFN-: 恶性肿瘤、类风湿关节炎、感染性疾病、慢性肉芽肿过敏性皮炎、生殖器疣,IL-2 :恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂 IL-11:恶性肿瘤、化疗导致的血小板减少症 sTNFR-I:类风湿关节炎,返回章目录,人类HLA复合体编码的HLAI、类分子主要分布在细胞表面，但也可能出现于体液中，主要生物学作用：引起移植排斥反应 ；参与对抗原的处理；约束免疫细胞间相互作用 ；参与免疫应答调节 以及参与T细胞分化过程