生产环境监控教材(PPT 58页).ppt

1、内容,洁净区环境监测 1，洁净区级别标准 2，洁净区的验证和监测 3，洁净区环境监测方案 4，环境监测仪器、设备、培养基 趋势分析和质量回顾 1，警戒限和纠偏限的设定 2，趋势分析 3，质量回顾 口服药品环境监测 环境监测结果超标案例分析 常见问题探讨,1,洁净区环境监测,2,洁净区年度级别确认,测试项目,风速或风量测试 换气次数 高效检漏 静压差测试 气流方式 温度 相对湿度 照度 噪声,3,悬浮粒子测试 沉降菌测试 浮游菌测试 表面微生物测试,1，洁净级别及标准,新版GMP（2010修订）和 EU -GMP、WHO-GMP 2010建议稿标准一致。,4,2，洁净区验证和监测,悬浮粒子的要求

2、：附录1 第九、十条 1、A级区确认时的采样量不少于1m3 2、洁净区的动态监测 悬浮粒子的动态监测 关键操作的全过程，对A级区进行粒子监测 A级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事件及任何系统的破坏 B级区：类似于A级区，采样频率、采样量可以调整 C级区：质量风险管理原则确定 D级区：一般不作要求，（法规：必要时） 对于C/D级区的自净时间应达到规定要求,5,2，洁净区验证和监测,取样量和取样点 ISO14644-1 B.4.2 节有明确的采样量的计算公式： 采样量（升）=(20/级别中最大粒子限度）1000，显然对于A 级，采样量为(20/20)1000 = 1 米3 从上式中可

3、见，级别要求越低，取样量就越小 取样点数由B.1.1公式： 取样点数 , A为洁净区面积，例如10米5米的区域，取样点应为8（取整数） 取样点均匀分布，位于工作面高度,注意：这里仅指在洁区划分时加以采用,6,取样点的确定-GB,洁净区（室）空气悬浮粒子、浮游菌及沉降菌的最少取样点数,来源： GB/T 16292-16294，2010,7,8,1，洁净级别及标准,微生物控制动态标准,微生物的要求：附录1 第十一条 监测方法有： 1，空气浮游菌监测 沉降菌法-被动法 定量空气浮游菌采样法-主动法 2，环境表面监测 表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法） 3，人员监测 表面取样法（接触碟法）,9,2，

4、洁净区的验证和监测,1，空气浮游菌监测 沉降菌法-被动法 沉降碟在空气中的暴露时间4小时 监控整个灌装过程 只能给出定性和半定量的数据 应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价 定量空气浮游菌采样法-主动法 撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪 应取一定体积的空气（取样体积应有代表性） 仪器应经过校验,10,2，洁净区的验证和监测,2，环境表面监测：表面取样法 应对接触产品表面、设备、地面、墙面等定期监测 接触蝶法：适用于平整表面 取样面积25cm2 培养基略有凸起，高于碟子边缘，便于取样 培养基中应含有中和剂/保护剂 棉签擦拭法：适用于不规则表面 取样面积25cm2 定性或定量 表面样

5、应在无菌操作结束时取 以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险,11,2，洁净区的验证和监测,2，洁净区的验证和监测,3，人员监测 表面取样法（接触碟法），取样时间一般为： 工作结束，离开洁净区前取样 处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套） 生产过程中随时监测 特别注意： 不得在刚消毒过后取样,12,2，洁净区验证和监测,每个手套(5只手指),胸口处,衣帽结合处,帽兜额头处,靴子与工作裤接口处,前臂,13,无菌区人员更衣确认和监测,其它事项 每个受训者必须经过3次更衣试验确认合格后才能进入无菌操作区。 资格确认合格的操作员工每年需重复一次更衣试验。 当有已确认合格的人员有违反更衣程

6、序趋向时，须重复l3次更衣试验。 连续3次监测不合格人员，取消相关资质，需重新培训和进行更衣验证。 在连续10次监测中，如有4次不合格的人员，取消相关资质，需重新培训和进行更衣验证。,无菌区人员监测合格标准,14,2，洁净区验证和监测,3，环境监测方案,洁净区应制定系统的环境监测方案，包括动态监测和静态监测。 关键项目：悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。 取样计划的影响因素：产品类型、生产过程、设施/工艺设计、生产密度、人为干扰、环境监测历史数据等。 取样点的选择主要取决于洁净室的设计和生产要求。 环境监测计划案例。 环境监测动态标准。,15,环境监测方案,环境监控整体要求,洁 净 区 监

7、 测,年度洁净级别确认,日常环境监测,16,参考：USP341116 从表中可以看出，美国药典中没有明确B级，但有100级、1 万级、10万级甚至更低级别，划分比较灵活，按需要而定。,美国药典微生物监测频率,17,环境监测方案,环境监测案例,18,环境监测案例,19,环境监测案例,20,洁净区监测的位置,取样位置选择时考虑因素： 哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？ 在生产过程中，什么地点最容易长菌？ 哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难奏效的部位？ 什么活动会导致污染的扩散？ 在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？,

8、21,洁净区监测的位置,应符合“GB16292-2010” “GB16294-2010”的要求 基于风险的设计 监测点设置在潜在风险最大的位置 药品 容器 连接处 人流和物流经过的地方 监测点靠近“工作高度”,22,注：GB1629216294，分别是洁净区悬浮微粒子、浮游菌、沉降菌的监测。,洁净区监测的位置,23,示例,洁净区监测的位置,示例：无菌灌装线 取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，如： 在灌装针头处 将产品装载入冻干腔室处 胶塞供料桶 无菌部件进行连接操作的部位 操作人员频繁活动处（不影响生产过程） 注意：靠近产品，但不接触产品的位置,24,粒子在线监测布置图例,25,1,2,

9、3,传感器低于机器，采样管伸入灌装操作区内,粒子在线监测布置图例,灌装后冻干前监测点位置：药瓶是半封闭状态（敞口）保证灌装后，冻干前的环境区域是受控的。正确的取样点位置：靠近传送带。,26,浮游菌、沉降菌取样点,沉降菌、浮游菌：监控点位置，高度一般为离地80cm左右，或操作台面。 浮游菌、沉降菌监控点的设置根据生产工艺及污染风险综合考虑。,27,洁净区表面微生物取样点,C级区取样点：一般为地面、墙面及操作人员十指手套。对C级下的局部A级区取样宜在生产结束后进行，避免造成污染。,地面取样,墙面取样,灌装机（A级）,产品转移（A级）,28,洁净区表面微生物取样点,B级区接触碟取样位置应能及时发现潜

10、在污染风险，在受污染可能性较高的位置布点。,无菌分装设备门,进出B级区门把手,仪器、设备操作键、触摸屏等,传递窗门把手,29,-30-,文件记录中应包括：,监测时间和日期 测试方法的参考依据 测试点的活动情况 设备标识 位置 卫生级别 标有取样点的区域图,取样点 测试结果 评估人员 结果读取日期 警戒/纠偏限度 培养温度和培养时间,文件和记录,30,-31-,文件记录中应包括:,培养基有关信息 污染菌鉴别结果 复核人 数据报告 历史数据回顾 变更控制系统 设备校验日期,各限度的确定原理与具体分析 调查/纠偏措施的文件记录,文件和记录,31,4，环境监测常用仪器/设备/培养基,32,沉降菌/浮游

11、菌 直径：90mm,浮游菌监测AirIDEAL 3P 100升/分,悬浮粒子监测 PMSLasair 28.3升/分,表面微生物监测 直径：55mm,2500 模块化控制器,Modbus TCP/IP,真空泵,Airnet 510,4-20MA信号,HUB,6180XIO 欧陆显示器,工作站,粒子在线监测仪,33,可以增加浮游菌采样,空气悬浮粒子连续监测系统的要求： 欧盟GMP附录1、中国GMP（2010）附录1 在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降 。在单向流系统中，应当采用等动力学取样头。 欧盟GMP附录1 使用远程采样系

12、统时，必须根据粒子在管路中的损失来考虑管长和管子的弯曲半径 PIC/S PI 032-2 - 强调5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降效应,粒子在线监测注意点,34,适用于圆弧表面取样,外盖带锁扣,35,表面带有锁扣，可以避免因取样结束后平皿意外跌落等麻烦,具有一定 的韧性，可以进行适当弯曲，适合不规则表面或圆弧取样,预制培养基,特殊预制平板,使用前,擦拭后,36,预制培养基,无菌擦拭棒,SCD培养基,颈部,保护套,拭子,使用方法： 1、拔除下端保护套，取出拭子用 无菌液体润湿 2、擦拭取样表面（一般为25cm2） 3、取样结束后将拭子放回保护套 4、将擦拭棒颈部掰断，上端SCD 培

13、养基流入保护套中并浸没拭子 5、将整个擦拭棒放入培养箱培养,SCD培养基,无菌试验预制培养基 一般TGC配制后会有氧化层，中国药典规定在无菌试验前其氧化层高度不得高于培养基高度的1/5，培养结束后其氧化层高度不得高于培养基高度的1/3。 图中TGC培养基瓶中充入保护性气体（抗氧化），有利于试验结果的判断。,37,预制培养基,预制培养平板包装,无菌区使用预制平板：一般采用三层包装形式：,55mm接触平板,90mm预制平板,38,预制平板进入洁净区,预制平板进入无菌区，须避免对监控区域的污染。,去除最外层包装,放入传递窗,39,预制平板脱包装,经传递窗进入洁净区的预制培养平板继续脱去外面两层包装就

14、可以使用。,脱出第二层包装,脱出第三层包装,脱包装后单个平板,40,自制平板传输,包装形式 不锈钢密保容器 外套密封塑料袋 传输 消毒脱除外袋 容器消毒后输入,41,预制平板使用示意图,接触碟表面取样示意图：,1，取样点采样,2，取样位置消毒,3，用无尘布清洁,4，标明取样点编号,5，平板入无菌保管袋,6，保管袋密封待培养,42,预制平板使用示意图,浮游菌监测示意图：,使用前喷酒精进行消毒，开启至少5分钟,消毒完成，放入90mm平板,装上无菌采样托盘,设置采样量，启动采样,采样完成取出平板（有明显凹坑）盖上培养皿盖，装入无菌保管袋待培养,未经采样空白平板,43,趋势分析和质量回顾 1，警戒限和

15、纠偏限的设定 2，趋势分析 3，质量回顾,44,1，警戒限和纠偏限的设定,应设定在法定标准值以下。 警戒限 根据验证数据 根据历史监测数据并进行趋势分析后制定 纠偏限 参考GMP和药典等法规要求 根据历史监测数据并进行趋势分析后制定,45,警戒限和纠偏限的设定,设定的基准值不只是用来判定合格与否，而是用于过程控制的设定值。 若监测结果显示超过基准值，根据各个基准值的定义采取相应的处理措施。 关键项目应年度趋势分析，根据趋势分析的结果制定警戒限和纠偏限。 GMP 第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操

16、作规程处理。,46,47,法定标准,运行设定标准,运行通常值管理,设计目标,警戒限和纠偏限的设定,设定示例,48,设定示例,49,50,测试报告应包含以下内容： 测试者的名称和地址，测试日期； 测试依据； 被测洁净室（区）的平面位置（必要时标注相邻区域的平面位置） 有关测试仪器及其测试方法的描述：包括测试环境条件，采样点数目以及布置图，测试次数，或可能存在的测试方法的变更，测试仪器的检定证书等；若为动态测试，则还应记录现场操作人员数量及位置，现场设备运转数量及位置等； 测试结果，包括所有统计计算资料；,趋势分析和质量回顾 1，警戒限和纠偏限的设定 2，趋势分析 3，质量回顾,51,1，警戒限和纠偏限的设定,应设定在法定标准值以下。 警戒限 根据验证数据 根据历史监测数据并进行趋势分析后制定 纠偏限 参考GMP和药典等法规要求 根据历史监测数据并进行趋势分析后制定,52,警戒限和纠偏限的设定,设定的基准值不只是用来判定合格与否，而是用于过程控制的设定值。 若监测结果显示超过基准值，根据各个基准值的定义采取相应的处理措施。 关键项目应年度趋势分析，根据趋势分析的结果制定警戒限和纠偏限。 GMP 第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照