高胆固醇血症.ppt

1、高胆固醇血症的危害和防治,高胆固醇血症的危害和防治,一 高胆固醇血症的流行病学和诊治现状 二 基本概念 三 高胆固醇血症的诊断 四 高胆固醇血症和动脉粥样硬化的关系 五高脂血症的治疗,一 高胆固醇血症的流行病学和诊治现状,2002年全球成人（15岁以上）主要死亡原因,WHO, World Health Report 2003,HBP-高血压， DM-糖尿病， DYS-血脂异常,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10

2、年冠心病死亡率 (死亡数/1000),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,50 40 30 20 10,总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%,150,10年冠心病死亡率,(死亡数/1000),研究方法：随机、双盲、多中心的临床试验。研究对象：有冠心病危险因素，而无冠心病的中年男性。随访年限：12

3、年研究结果：总胆固醇1%=冠心病危险降低2%。,MRFIT 试 验,7个国家男性TC水平和总死亡率的关系,0,5,10,15,20,25,30,35,血清 TC mmol/L (mg/dL),冠心病死亡率 (%),北欧,南欧，地中海地区,美国,塞尔维亚,南欧，内陆地区,日本,2.60 (100),3.25 (125),3.90 (150),4.50 (175),5.15 (200),5.80 (225),6.45 (250),7.10 (275),7.75 (300),8.40 (325),9.05 (350),Data are from the Seven Countries Study o

4、f 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.,在正常胆固醇水平的人群也呈现出和冠心病危险的相关正常胆固醇水平人群(上海)研究,Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up. Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group

5、are shown with vertical lines that represent one standard deviation. Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282.,冠心病死亡相对危险性,平均 TC mmol/L (mg/dL),0.25,0.50,1.00,2.00,3.6 (139),9,4,12,18,3.8 (147),4.2 (162),4.4 (170),4.0 (155),4.6 (178),4.8 (186),3.53 (136),3.544.10 (137158),4.114.62 (159178),4.63 (179),基线 TC

6、mmol/L (mg/dL),诊治现状,%,我国高胆固醇血症患病情况年龄调整高胆固醇血症（TC200mg/dl）患病率,中国心血管病流行病学多中心协作研究 中国9组人群（35-59岁）合并分析资料 引自国家“九五”攻关课题协作组，中华心血管病杂志；2001,(2)：.,1982-4 1993-4 1998,1982-4 1993-4 1998,中国血脂异常知晓率和治疗率很低,TC200mg/dl 和/或 LDL-C 130mg/dl, 仅有11% 知道血脂水平, 3% 接受药物治疗 TC 240mg/dl和/或 LDL-C 160mg/dl, 仅有29% 知道血脂水平,10% 接受药物治疗,中

7、华心血管病杂志 2002;30(2):109-114。,高胆固醇血症患者血脂达标状况,未达标,未达标,引自中华心血管病杂志；（）：。,未 坚 持 饮 食 治 疗 的 原 因,未 坚 持 药 物 治 疗 的 原 因,二基本概念：,血 脂血脂：是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称。血脂中的主要成分是甘油三酯和胆固醇,作 用能量来源：构建作用：,脂蛋白（一）定义：主要由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组成。种类： 乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）,0.95,1.006,1.0

8、2,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,500,直径 (nm),5,10,VLDL,HDL2,乳糜 微粒,LDL,HDL3,CM,IDL,Lp(a),CM残粒,密度 (g/ml),【脂蛋白的分类】,脂蛋白（二）,脂蛋白（三）,脂 蛋 白（四）,CE = 胆固醇酯 FC = 游离胆固醇 ABCA1= ATP结合盒转运子1 LCAT= 卵磷脂胆固醇酰基转移酶 SR-BI=清道夫受体BI,HDL代谢与胆固醇逆转运,乙酰辅酶A,甲羟戊酸,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A,胆固醇的内源性合成,角鲨烯,胆固醇,(HMG-CoA),HMG-CoA还原酶,载 脂 蛋 白 定义：载脂蛋白是能与血

9、浆脂质（主要指胆固醇、 甘油三酯和磷脂）结合的蛋白质，位于脂蛋白表面。 种类：Apo A1, ApoA2, ApoB100, ApoC, ApoE, 功能： 1 与脂质的亲和作用使脂质溶于水介质中 2 运转胆固醇和甘油三脂 3作为脂蛋白外壳的结构成分，与脂蛋白外生物信息想相联系 4以配体的形式作为脂蛋白与特异受体的连接物 5 激活某些与血浆脂蛋白代谢有关的酶类,三 高胆固醇血症的诊断,血脂异常的诊断标准(1997血脂异常防治对策专题组),脂质/脂蛋白分层（ATP III）,LDL-C 100 合适水平 100-129 接近或较理想 130-159 临界升高 160-189 升高 190 极高,

10、TC 200 理想水平 200-239 临界升高 240 升高,HDL-C 40 低下 60 升高,TG 150 正常 150-199 临界升高 200-499 升高 500 极度升高,高脂血症的分类 (一）按病因分类1 . 原发性脂质异常血症：原因不明的脂质异常血症。可能与基因异常有关。2 . 继发性脂质异常血症：由饮食、某些疾病或药物引起的脂质异常血症。,继发性脂质异常血症常见的病因 饮 食：奶油、酒精等某些疾病：-代谢性疾病：糖尿病、甲状腺功能低下-肾脏疾病：-阻塞性肝脏疾病：药物性肝损害阻塞性黄疸脂质异常血症-激素影响：怀孕药 物:-噻嗪类利尿剂-受体阻断剂,（二）按临床诊治需要分类：

11、 1 高胆固醇血症 2 高甘油三脂血症 3 混合性高脂血症 4 低高密度脂蛋白血症,高脂血症的基因分型法,四 高胆固醇血症和动脉粥样硬化的关系,动脉硬化1 动脉粥样硬化2 动脉中层钙化3 小动脉硬化,动脉粥样硬化主要是由于脂质在大、中动脉的集聚所致，是一个缓慢、渐进的慢性炎症过程，最终引起动脉的狭窄和闭塞，组织和器官的血液供应减少，导致缺血性发作和死亡。,动脉粥样硬化假说,oxLDL 机械性 高半胱氨酸 免疫学 中毒 病毒,内 皮 损 伤,通透性 抗血栓特性促凝血特性 血管收缩因子释放,升高的TC和LDL-C水平促进动脉粥样硬化,第二阶段 进展,第三阶段 并发症,第一阶段 启动,Libby P

12、. J Intern Med 2000;247:349-358,血脂异常的危害,冠心病 （心绞痛 心肌梗死） 缺血性心肌病,脑梗死 脑软化,肾梗死 肾性高血压 肾功能衰竭,下肢动脉梗塞 肢体干性坏疽,眼动脉梗塞,动脉粥样硬化,血脂异常,五高脂血症的治疗,冠心病的危险因素可干预的高脂血症高血压糖尿病吸烟缺少体力活动肥胖高半胱氨酸血症纤维蛋白原增高史,不可干预年龄性别冠心病家族史,一级预防（ATP III）,二级预防（ATP III）,130mg/dl （100-129：考虑用药）,100mg/dl (2.6mmol/L), 100mg/dl (2.6mmol/L),CHD或CHD等危症 （10年

13、CHD危险性 20%）,二级预防 因冠脉事件入院的病人在24小时内做血脂检查,危险性分层,LDL-C目标值,开始TLC治疗LDL-C水平,开始药物治疗LDL-C水平,危险因素,主要的、独立的危险因素 生活习惯性危险因素 新出现的危险因素,主要的、独立的危险因素:,吸烟 高血压 (血压140/90mmHg 或服用抗高血压药物治疗) HDL-C降低（ 40mg/dl） * 早发CHD家族史(男性直系亲属55岁 女性直系亲属65岁) 年龄 (男性45岁；女性55岁) * HDL-C60mg/dl为负性危险因素,生活习惯性危险因素,肥胖 BMI 30; 体重(kg)/身高(m2) 体力不活动 动脉粥样

14、硬化性饮食,Lp （a ） 同型半胱氨酸 促血栓形成因子 促炎因子 空腹血糖异常 亚临床型动脉粥样硬化,新出现的危险因素,治疗方法1非药物：2药物：3特殊方法：,非药物治疗饮食控制目的：保持合适体重，降低过高血脂。饮食控制目标：见附表具体步骤：渐进。需数月至数年。饱和脂肪酸：家畜肉类(尤其肥肉)、动物油脂、奶油蛋糕、棕榈油；胆固醇：蛋黄、蛋类制品、动物内脏、鱼子、鱿鱼、墨鱼,减少饱和脂肪酸(总热量的7%)和胆固醇(200mg/d)的摄入 选择能加强降LDL-C的食物如：植物甾醇(2g/d)和粘性纤维(10-25g/d) 减轻体重 增强体力活动,治疗性生活方式改变 ( TLC ),高脂血症膳食控

15、制方案,药 物 治 疗树脂类(Resins)烟酸（Nicotinic acid）及衍生物贝特类(苯氧芳酸类，Fibrates)他汀类(Statins),树脂类(Resins)作用机理：阻断胆汁酸的肠肝循环。适应征：主要用于治疗高胆固醇血症。种类：消胆胺（考来酰胺，4-5g, tid），降胆宁（考来替泊），降胆葡胺(DEAE)副作用：胃肠刺激（恶心、腹胀、便秘、食欲减退）。 影响上述药物的吸收与利用。,烟酸（Nicotinic acid）及衍生物作用机理：抑制脂肪组织的脂酶活性.抑制HMG-COA还原酶的活性，使内源性胆固醇合成减少。适应征：广谱降脂药种类：烟酸（2-6g/day ，分三次。从小

16、剂量开始。与饭同服。）.烟酸肌醇酯、戊四烟酸、乐脂平。副作用：皮肤潮红、胃藏肠不适、糖耐量下降、尿酸增高、肝损害。,贝特类(Fibrates)作用机理：机理不清。适应证：主要用于高甘油三脂血症种类：安妥明(Clofibate，氯贝特， 0.5g Bid-Tid)，利贝特，吉非罗齐（诺衡），非诺贝特（立平之），苯扎贝特（灭脂灵）副作用：胃肠反应、肌无力、肌痛，长期使用胆石发生率增高，非心源死亡率增高。新一代药物副作用明显减少，但长期安全性有待进一步证实。,他 汀 类 (Statins)作用机理：抑制HMGCOA还原酶，促进肝合成LDL受体。适应征：主要用于高胆固醇血症副作用：肝损害、腹胀、便秘、

17、乏力。肌痛(少)。,HMG-CoA还原酶抑制剂作用机理,他汀类药物抑制 HMG-CoA 还原酶,HMG-CoA 还原酶抑制剂,抑制胆固醇合成,LDL 受体上调,VLDL 生成减少,LDL转移和代谢增加,能转化成 LDL的 VLDL 减少,降低 TC, LDL-C, 和 TG,他汀类药物的作用降脂作用非降脂作用,抗氧化作用抑制平滑肌细胞增殖改善血管内皮功能抗血栓形成抑制炎症反应,降脂达标首要目标：LDL-C达标,循证医学基础他汀药物一级预防与二级预防的经典研究,早期二级预防试验：总结,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,N=入选人数;

18、 ns=无显著性差异.,TC *,CHD 事件 *,CDP: 烟酸 (n=1,119)N=8,341, P=ns,CDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明 + 烟酸N=555, P=ns,POSCH: 回肠部分分流术N=838, P0.001,%+,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,%,*,*,*可信限未报告 95% CI, 14%-41%. 95% CI, 16%-37%. 95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,非致死性/ 致死性冠心病,心血管疾病

19、死亡率,他汀类药物已被证实的治疗益处,LDL-C,WOSCOPS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,主要他汀类研究,CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l,LIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/l,WOSCOPS n=6,595 TC 7.0 mmol/l,4S n=4,4

20、44 TC 6.8 mmol/l,冠心病 + 高胆胆固醇水平,冠心病 + 正常胆胆固醇水平,无冠心病 + 高胆胆固醇水平,AFCAPS /TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病 + 一般胆固醇水平 + 低HDL胆胆固醇水平,FIGURE 333. The five large-scale trials of statin therapy have shown consistent relative risk reductions for nonfatal myocardial infarction (MI) or coronary heart disease (C

21、HD) death, or comparable reported endpoint. In 4S, major coronary events included coronary death, nonfatal definite or probable MI, silent MI, or resuscitated cardiac arrest. LDL-C = low-density lipoprotein cholesterol; 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study; LIPID = Long-term Intervention wit

22、h Pravastatin in Ischemic Disease; CARE = Cholesterol and Recurrent Events; WOSCOPS = West of Scotland Coronary Prevention Study; AFCAPS/TexCAPS = Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. W.B. Saunders Company items and derived items copyright 2001 by W.B Saunders Company.,对象：4444例

23、35-70岁心绞痛与心肌梗死者， TC 5.5-8.0mmol/ 治疗：辛伐他汀20mg/d（63%）或 40mg/d(37%)，要求使 降至5.2-3.0mmol/L 随访:5.4年。,北欧辛伐他汀生存研究 （4S）Lancet, 1994;344:1383,治疗组 TC 25% LDL-C 35% TG 10% HDL-C 8%,4S血脂变化结果：,FIGURE 335. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Kaplan Meier curves for all-cause mortality. Number of patients

24、at risk at the beginning of each year is shown below the horizontal axis. (From Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study 4S. Lancet 344:13831389, 1994.) W.B. Saund

25、ers Company items and derived items copyright 2001 by W.B Saunders Company.,对照组 辛伐他汀组 危险性 死亡原因 (n=2223) (n=2221) 减低 所有CHD死亡 189111 42%* 所有心血管病死亡 207 136 35%* 癌症 35 33 自杀 4 5 创伤 3 1 其他 7 7 所有非心血管病死亡49 46 所有死亡 256 182 30%* *p0.00001,4S终点结果：死亡原因及例数总结,对象：4159例 6.2mmol/l 有心肌梗死史者 （男3583，女576，平 均年龄599岁）。 治

26、疗：普伐他汀40mg/天 随访：年,冠心病事件复发研究（CARE）,治疗组 TC 20% LDL-C 28% TG 14% HDL-C 5%,CARE血脂变化结果：,CARE研究,致死性冠心病或非致死性心梗发生率（）,安慰剂,普伐他汀,24%,p0.003,Sacks FM, et al. N Engl J Med 1996;335:1001-9.,随机化后年数,0,5,10,15,1,0,2,3,4,5,致死性CHD事件与再发心肌 梗死减少24% 脑血管意外事件减少31% 非心血管事件总体死亡率和发生 率两组间无显著性差异,CARE终点结果：,对象：9014名有心肌梗死（64%） 或不稳定心

27、绞痛史（36%）者， 31-75岁，平均TC 5.8mmol/L， LDL-C 3.9mmol/L， HDL-C 0.9mmol/L。 治疗：普伐他汀40mg/d 随访：6.1年,普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID),治疗组 TC 18% LDL-C 25% TG 12% HDL-C 6%,LIPID血脂变化结果：,LIPID研究冠心病死亡主要终点研究,累积冠心病致死率（）,安慰剂,普伐他汀,24%,p0.001,随机化后年数,N Engl J Med 1998;339:1345-57.,0,5,10,0,1,2,3,4,5,6,7,治疗组冠心病死亡相对危险下降24%，总死亡率的相对危险下

28、降23%，并可显著降低脑卒中的发生率。,LIPID终点结果：,-20,-26,5,-33,-22,-31*,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.,* P0.0005. P=0.042. P=0.051.,对象: 6,595 men 年龄范围: 45-64 yr 基线平均 TC: 272 mg/dL 基线平均 LDL-C: 192 mg/dL 观察期: 5 yr 干预治疗:普伐他汀 40 mg/day,TC,LDL-C,HDL-C,Nonfatal MI/CHD

29、death,CHD death,All-cause mortality,WOSCOPS: 西苏格兰冠心病一级预防试验,%+,AFCAPS/TexCAPS: 退伍军人/德州冠心病一级预防试验,% ,TC,LDL-C,HDL-C,MI,CHD,UA,RV,对象: 6,605 85% 男性, 45-73 yr 15% 女性, 55-73 yr 基线血脂: TC: 221 mg/dL LDL-C: 150 mg/dL HDL-C: 男性, 36 mg/dL 女性n, 40 mg/dL 干预治疗:洛伐他汀20-40 mg/day,C=coronary events defined as fatal/no

30、nfatal myocardial infarction, sudden death, and unstable angina; MI=fatal/nonfatal myocardial infarction; UA=unstable angina; RV=revascularizations. Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.,P0.001,P=0.002,P=0.02,P=0.001,既往的他汀类研究仍然存在争论：(4S, LIPID, CARE, etc),应该治疗到“多低”? 治疗目标 一级和二级预防开始他汀类治疗的胆固醇水平 几乎全部

31、是胆固醇升高者接受治疗 (220 mg/dl), 血脂水平低者很少开始治疗 治疗范围有“多广”? 主要治疗中年男性，而很少治疗女性和老年人 主要治疗有既往CHD, 而很少治疗中风、外周血管疾病或糖尿病 治疗“多久”?,ATP III修改,自ATP III公布后，又有5个重要的观察临床终点的临床试验发表，这些试验是（以发表时间顺序）： HPS PROSPER ALLHAT-LLT ASCOT-LLA PROVE IT 这些研究探讨了以前的降胆固醇临床试验没有研究的问题,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,HPS心脏保护研究(Heart Protec

32、t Study)74thAHA 2001 11.,20536名40-80岁高危患者（糖尿病、中风、女性及老年）用辛伐他汀40mg/d，5.5年 结果：降低总死亡率12%（p0.001); 降低主要心血管事件24%（ p0.00001）； 降低中风27% （ p0.00001）； 降低所有病人心脏病和中风危险1/3以上； 结论：糖尿病（1，2型，TC高低，有无CHD）； TC高低； 女性或男性； 70岁以上或者青年； 中风（缺血性，出血性也有益）。,辛伐他汀：随访期间的血管事件,随访时间（年）,无事件百分比,0,1,2,3,4,5,6,75%,80%,85%,90%,95%,100%,辛伐他汀,安慰剂,危险性下降24% (p0.0001),新报告支持ATP III的内容,治疗性生活方式改变（TLC）仍是临床降脂的基础，在减少心血管风险方面，可能有降LDL-C以外的机制 高危患者降胆固醇有益，LDL-C100mg/dL为目标 糖尿病患者属高危患者 老年患者降胆固醇有益,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,（1）冠心病极高危患者（含LDL100mg/dL）： 将目标值定为70mg/dL。 （2）当高危病人TG （ 200mg/dL） 、非HDL （ 130mg/dL）高，而HDL低（40mg/dL）时： 应联合应用他汀贝特类或