基础研究与新药开发.ppt

1、基础研究与新药开发,苏定冯,药理学教研室,基础研究与新药开发,新药开发的形势和应对策略 高血压基础研究和药物开发 脑卒中基础研究和药物开发 其他的基础研究和药物开发,当前新药开发存在的问题,现状：低水平重复：大学 研究所 药厂 原因：利益驱使 急功近利 势单力薄 后果：创新力度不大：无好药 恶性竞争：多花钱 治不好病 应对：认识到社会不需要这么多药 认识到中国不需要这么多药厂 认识到创新或基础研究的重要性,基础研究与新药开发,新药开发的形势和应对策略 高血压基础研究和药物开发 脑卒中基础研究和药物开发 其他的基础研究和药物开发,S.J. Vane,抗高血压药物发展历史,前30年：交感抑制药利血

2、平 利尿药双克 后20年：四大类 目 前：逾百种,对抗高血压新药的要求,确切有效，讲究器官保护； 终生用药，讲究顺应性好； 长效药物，讲究稳定血压； 考虑国情，讲究价廉物美。,尼群洛尔片,单药用量：尼群地平20- 40mg/d 安替洛尔50-100mg/d 复方含量：5mg + 10mg 复方用量： 治疗：2-4片 维持：1片,协同作用的判定,研究指标： 血压 血压波动性 动脉压力感受性反射敏感性 器官损伤指标,概率相加法 (q值法),OOOOOOOOOO OOOOOOOOOO OOOOOOOOOO OOOOOOOOOO OOOOOOOOOO OOOOOOOOOO OOOOOOOOOO OOO

3、OOOOOOO OOOOOOOOOO OOOOOOOOOO Pa + Pb Pa Pb,概率相加法 (q值法),q=P(a+b)/(Pa+Pb-PaPb) 1.15 协同,Nit 10 mg/kg PA = 0.6 Ate 10 mg/kg PB = 0.1 Com 10+10 mg/kg PA+B = 0.7 0.7 / (0.6 + 0.1) 0.6 0.1 = 0.7 / 0.7 0.06 = 1.09,1 : 1,Nit 10 mg/kg PA = 0.6 Ate 20 mg/kg PB = 0.2 Com 10+10 mg/kg PA+B = 0.9 0.9 / (0.6 + 0.2

4、) 0.6 0.2 = 0.9 / 0.8 0.12 = 1.32,1 : 2,Nit 10 mg/kg PA = 0.6 Ate 30 mg/kg PB = 0.5 Com 10+30 mg/kg PA+B = 0.7 0.9 / (0.6 + 0.5) 0.6 0.5 = 0.9 / 1.1 0.30 = 1.13,1 : 3,长期治疗的协同作用,长期治疗的协同作用,对抗高血压新药的要求,确切有效，讲究器官保护； 终生用药，讲究顺应性好； 长效药物，讲究稳定血压； 考虑国情，讲究价廉物美。,A 10 mg/kg PA = 2/8 B 0.5mg/kg PB = 1/7 Com 10 +0.

5、5mg/kg PA+B = 3/8 3/8 / (2/8+1/7) 2/8 1/7 q = 1.09,10 : 0.5,A 10 mg/kg PA = 2/8 B 1 mg/kg PB = 2/7 Com 10 + 1 mg/kg PA+B = 5/7 q = 5/7 / (2/8 + 2/7)2/82/7 = 1.45,10 : 1,A 10 mg/kg PA = 2/8 B 2 mg/kg PB = 5/8 Com 10 + 2 mg/kg PA+B = 6/8 q=6/8 / (2/8+5/8)2/85/8 = 1.18,10 : 2,两类药物联用的选择,中国研究的复方制剂,安替洛尔尼群

6、地平 安替洛尔氨氯地平 厄贝沙坦氨氯地平 坎地沙坦氨氯地平 替米沙坦氨氯地平,目前抗高血压药物开发之评价,中药抗高血压药物 仿制药 Me-Too药 创新药 复方药 改剂型药：透皮 缓释 定时 长效药：周效 疫苗,基础研究与新药开发,新药开发的形势和应对策略 高血压基础研究和药物开发 脑卒中基础研究和药物开发 其他的基础研究和药物开发,脑卒中的危害性,发病率高,致死率高,致残率高,年发病率2，中国每年新发200多万 累计患病率5-7，现有病人700多万,脑卒中是人口死亡的第二大原因，中国每年140万人死于脑卒中,幸存者致残率很高，社会、家庭负担重。 中国每年直接医疗费用374亿元,G. A. D

7、onnan, et al, Lancet 371, 1612 (2008).,29,预防脑卒中的重要性,脑卒中的发生率持续上升 脑卒中的发生机制不清楚 脑卒中一旦发生，病人非死即残 缺乏有效的预防措施和理想的治疗方法 加强脑卒中预防的基础研究非常紧迫，提出新的预防策略非常必要。,4,Arterial baroreflex (ABR),Baroreflex Sensitivity (BRS),一、ABR功能与脑卒中的发生,动脉压力感受性反射,Stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHR-SP）,hemorrhage,Male: 9 M; Fe

8、male: 13 M,infarction,BRS is an important determinant for stroke,BRS0.3,BRS0.3,proportion surviving,Sinoaortic denervation (SAD),SAD: sinoaortic denervation,SAD on the hemodynamic and cerebral ischemia,偶联皂草素的P物质(SP-SAP),SP-SAP,SP-SAP on the hemodynamic and cerebral ischemia,hemodynamic and cerebral

9、ischemia in rats with lower BRS,二、ABR介导热量限制的保护作用,热量限制 延长寿命 热门话题 CNS 低等生物 SHR-SP 寿命与脑卒中 3月龄 正常食料的60%,Effects of CR on Survival time in SHR-SP,At age of 12 months,Means of survival time (weeks),Effects of CR on BP 430: 686-689,Sirtuin activators： resveratrol, isoliquiritigenin, chalcones, etc. Red win

10、e, peanut, etc.,Effects of CR on BP Enhancing BRS in SHR with a small dose; Acting site: RVLM, but not NTS.,Effects of ket on SBP (a single dose, ig),Effects of ket on BRS (a single dose, ig),Effects of long-term treatment with Ket on BP 22: 102,血管内膜 血管外膜 篮球,Time after treatment (days),Proportion su

11、rviving,SHR-SP,FK866,Control,Visfatin作为脑卒中防治的新靶标,MCAOR,81,缪朝玉：,3.长期积累,牛顿与苹果,3.长期积累,牛顿与苹果 金国章与多巴胺受体 D2阻断剂氯丙嗪 疯子 呆子 D1不足 福星高照，好运来临。一只熟透的苹果突然掉到了金国章教授的头上：他研究的具有双重作用。奇怪，这只苹果为什么就掉在他的头上呢？哦，我们明白了，原来 他在这颗苹果树下默默地耕耘了43年(1956-1999)。,Arterial baroreflex (ABR),Baroreflex Sensitivity (BRS),La Rovere: 78 AMI BRS (4 wk after first attack of AMI) 24 months 6 death,BRS and CV Death in MI Patients Circulation 1988; 78: 816-24,Deceased (6) Alive (72),2.4,8.2,BRS Death 3 40% 3 3%,ABR functio