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1、药物合成反应,药物化学的任务 探索新药开发的途径和方法，创制安全、高效的新药，以满足医疗上的需要 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺 为合理有效地应用现有化学药物提供理论基础,拜新同30/60控释片 制造商：拜耳医药保健有限公司 成份：每片含硝苯地平30/60毫克 适应症： 冠心病和稳定性心绞痛(劳力性心绞痛) 高血压 禁忌症 心源性休克 心肌梗塞急性期,1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)- 3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethylester,硝苯地平Nifedipine,选择性钙通道阻滞剂,1,6,5,

2、4,3,2,2,1,硝苯地平代谢产物,Hantzsch吡啶合成(1882),两个分子的-羰基羧酸酯和一分子的醛及一分子的的氨缩合，得到二氢吡啶衍生物，用亚硝酸氧化得到吡啶衍生物，这个反应称为Hantzsch吡啶合成。,+,-,硝苯地平合成,药物合成反应：共40学时 单元反应 8学时 朱 驹 合成设计 16学时 张万年 合成实验 16学时 吕加国,卤化反应 2学时 烃化反应 自 学 酰化反应 2学时 缩合反应 2学时 重排反应 2学时 氧化反应 自 学 还原反应 自 学,单元反应,合成设计概论 目标分子考察 反合成分析 选择性控制设计 合成路线评价 综合练习,药物合成设计,反合成分析常用术语 一

3、基团切断合成设计 二基团切断合成设计 非逻辑切断合成设计 杂原子化合物合成设计 环状化合物合成设计,反合成 分 析,定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化反应。,用途： 作为特定活性化合物 作官能团转化的中间体,甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr,氯苯磺丙脲 t1/2 33hr,5-氟尿嘧啶,诺氟沙星,溴苯那敏,胺碘酮,反应类型 亲电加成 亲电取代 亲核取代 自由基反应,不饱和烃的卤加成反应 卤取代反应 卤置换反应 卤化反应中的重排,不饱和烃的卤加成反应 卤取代反应 卤置换反应 卤化反应中的重排,和卤素的加成反应 和次卤酸(酯)的加成反应 和N-卤代酰胺的加成反应 和卤化氢的加成反

4、应 和硼烷的加成反应及卤解,和卤素的加成反应 和次卤酸(酯)的加成反应 和N-卤代酰胺的加成反应 和卤化氢的加成反应 和硼烷的加成反应及卤解,X Cl 65% 35% Br 88% 12%,与卤素的加成,X=H 88% 12% X=OCH3 63% 37%,20-25,(8485%),52%* 69%*,33%* 21%*,13%* 8%*,80%,和次卤酸(酯)的加成,7073%,70%,与N-卤代酰胺的加成,82%,Dalton反应,71%,90%,与卤化氢的加成,94%,与硼烷的加成及卤解,78% (endo/exo=80/20),88%,不饱和羧酸的卤内酯化反应,69%,少量,一.饱和

5、烃卤取代：自由基历程,反应活性：叔C-H仲C-H伯C-H(C.稳定性),降冰片烷,外向型(exo),7095%,(X=Cl, Br),二、苄位、烯丙位的卤取代,4853%,三、芳环卤取代,机理,(Lewis酸催化：AlCl3, FeCl3, ZnCl2等),9497%,93%,89%,97%,56%,23%,四、醛、酮的-卤取代反应 酸催化机理,8896%,酮的卤取代反应,7075%,53%,32%,8385%,5558%,70%,烯醇酯、烯胺醚的卤取代反应,100%,62%,90%*,9%*,8385%,碱催化机理,卤仿反应 乙醛或甲基酮(CH3CO-)在碱性条件下与过量卤素作用， -H全被

6、X取代生成少一个碳原子的酸和卤仿。,-甲基酮,溴仿,五、羧酸衍生物的-卤取代 亲电取代机理 RCOX, RCN, (RCO)2O,eg:,醇的卤置换 酚的卤置换 醚的卤置换 羧酸的卤置换 卤化物的卤置换,一、醇的卤置换：亲核取代 卤化剂：HX, PX3, PX5, SOCl2等 醇羟基活性： 烯丙基醇苄醇叔醇仲醇伯醇 HX活性：HIHBrHClHF,亲核取代机理 SN1：,SN2：,伯 醇,过渡态,形成R+离子，叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1,高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应 伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应),二、酚的卤置换 酚羟基活性小，必须用PCl5, POCl3, 而

7、不用HX, SOCl2,6070, 0.5hr,三、醚的卤置换,1,4-二碘丁烷,eg:,HX：HI, HBr, KI/H3PO4,四、羧酸的卤置换,卤化剂：PX3, PX5, POX3,SOX2 活性：脂肪羧酸芳香羧酸 芳香羧酸：推电子取代基无取代 吸电子取代基,PCl5活性大，适用于吸电子基芳酸 PBr3/PCl3活性较小，一般用于脂肪羧酸,SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂 对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少,草酰氯(COCl)2用于结构中有对酸敏感的官能团或结构的羰酸。,97%,Hunsdriecker(汉斯狄克)反应 羧酸银盐和溴或碘反应，脱去CO2，生成比原反应物少一个C的卤代烃。,必须严格无水,五、卤化物的卤置换,eg:,X=Cl, Br, X=I, F,六、芳香重氮盐的卤置换,Sandmeyer(桑德迈尔)反应用CuCl或CuBr在相应HX存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。 Gattermann(盖得门)反应改用铜粉和氢卤酸,第一章 卤化反应,第一节 不饱和烃的 卤加成反应,第二节 卤取代反应,第三节 卤置换反应,第四节 卤化反应中的重排,“ 那么，先生。”