IgG4相关疾病

1、,igg4相关性疾病,正常人的igg可按重链氨基酸的不同分为igg1igg4四个亚类；igg2中最多的是抗多糖抗体，igg1和igg3中最多的是抗蛋白质抗原的抗体；而igg4为变应原特异性抗体。 igg4是较罕见表达的igg亚型，正常血清中仅占总igg的16%，正常范围0.081.4g/l。 igg4对靶抗原的亲和性低，它不能结合c1q补体和激活经典补体途径。,igg4,铰链区二硫键igg4分子独特的“半抗体交换反应”,igg4免疫学特点,igg4免疫学特点,th2细胞分泌il-4、il-13，促进igg4和ige的增加 cd4+cd25+foxp3+调节性t细胞产生il-10引起b细胞产生大

2、量的igg4,igg4相关性疾病（igg4-relateddisease，igg4-rd）是一组与igg4相关，累及多器官或组织，慢性、进行性自身免疫性疾病。该病临床谱广泛，包括米库利次病、自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎及腹膜后纤维化等多种疾病，由于其独特的临床及病理学表现， igg4-rd逐渐得到了国际社会的关注和重视 。,igg4相关性疾病,igg4-rd的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎（aip）的研究。 aip首先于1995年由yoshida等提出，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。 aip与igg4相关性疾病阳性浆细胞的关系于2001年首次被介绍并提出，aip常合并其他器官和组织，

3、如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组织的（包括aip）典型活检标本显示，有大量igg4相关性疾病阳性淋巴细胞浸润。,此后，随着研究的不断深入，kamisawa t等研究发现aip中igg4不仅可以在胰腺，在胰周组织、胆道、门脉区、胃肠粘膜都可以发现，且经过激素治疗后可明显减少，考虑aip仅仅可能是系统性igg4相关疾病中胰腺的表现而已。于2003年首次引入igg4系统性病概念，即igg4相关性疾病，又称为lgg4多器官淋巴细胞增生综合征。 2010年，在autoimmunrev杂志上宣布该种疾病的诞生。,a new clinicopathological entity of

4、igg4-related autoimmune disease. kamisawa t,et al. j gastroenterol. 2003;38(10):982-4.,igg4 aip,igg4阳性合并多器官淋巴增生综合征临床谱 1、一个或多个器官或组织肿胀增大，似肿瘤性； 2、igg4阳性淋巴细胞大量增生而导致淋巴细胞增生性浸润和硬化； 3、血清igg4细胞水平显著增高（1350mg/l），igg4阳性淋巴细胞在组织中浸润（igg4阳性淋巴细胞占淋巴细胞的50%以上）； 4、对糖皮质激素治疗反应良好。 虽然igg4-rd有共同的临床特征，但由于累及器官及组织的不同，又有各自特殊的表现。

5、,igg4相关性疾病的共同特点,igg4相关炎症程度的评估： 重度 100个炎性细胞/hpf 中度 30100个炎性细胞/hpf 轻度 50个igg4+浆细胞/hpf,自身免疫性胰腺炎 igg4相关性硬化性胆管炎 慢性硬化性涎腺炎（kttner氏瘤即米库利兹病 ） igg4相关性腹膜后纤维化 igg4相关性肾小球肾炎 淋巴浆细胞性动脉炎 脏器炎性假瘤（肺、肝、口腔等） 桥本氏甲状腺炎 ,igg4相关性疾病,igg4相关性疾病的相互关系,igg4相关的自身免疫性胰腺炎 igg4相关的米库利次病 igg4相关的炎性假瘤 igg4相关的硬化性胆管炎 igg4相关的腹膜后纤维化,弥漫性淋巴浆细胞浸润及

6、纤维化的现象最初是在胰腺病理组织中被发现的。 1995年yoshida等人最先描述了自身免疫性胰腺炎的病理学改变，以及与高球蛋白血症，ana阳性，以及对糖皮质激素敏感等特点。 2001年hamano等最先报道了aip患者具有高igg4血症的特点。 2002年takuma等详细描述了aip的临床病理学改变。,发病机制 ozakik等推测,在cd4+上可有hla-dr的变异表达,异常识别hla类复合物以及自身抗原,发挥细胞毒作用或者作为免疫反应的辅助细胞,导致aip的发生。 研究认为tgf-信号调节能够抑制自身免疫,维持胰腺腺泡细胞的完整性,因此自身免疫性胰腺炎的发生还可能与tgf-信号调节缺失有

7、关。 aip合并糖尿病可能是因为，胰腺b细胞被t细胞及巨噬细胞分泌的细胞因子所抑制，而使用激素能阻止这些浸润细胞释放细胞因子，允许胰岛再生和胰岛素分泌从而恢复正常。,临床特征 性别 男：女=5:1 年龄 5869岁 临床表现 多种多样，63% 黄疸，35% 腹痛；体重减轻、糖尿病，乏力、恶心呕吐等。 胰腺外器官损害 激素治疗有效,ct ：胰腺弥漫性增大；肝内外胆管扩张,定义 一种对激素敏感的胆道疾病，多累及肝外胆管，可伴有其他硬化性疾病，尤其是aip。具有血清igg4升高，及胆管壁被igg4+浆细胞和淋巴细胞浸润等特点。 iac是此系统性疾病中第二常见的，仅次于aip。 与原发性硬化性胆管炎p

8、rimary sclerosing cholangitis（psc）的不同,igg4-iaaa约占总iaaas的50%。 年龄、性别、动脉瘤直径及部位，与其他类型的炎性动脉瘤无差异。 30%患者有支气管哮喘病史。 血清igg4 、ige水平升高，ana滴度高(320)，wbc及crp多数正常。 igg4-iaaa的炎症活动及纤维化程度较重，特异性地引起血管外膜广泛增厚，部分表现为淋巴浆细胞浸润，类似淋巴滤泡形态，部分病例则以显著纤维化为主要表现，炎症可累及神经周围组织。igg4-阳性。 non-igg4-iaaa病理上多表现为中性粒细胞浸润，及内膜粥样硬变。,治疗：igg4-iaaa中动脉炎症

9、常常累及周围组织，粘连紧密，手术难度大，并发症发生率高。 常使用激素来治疗。但是，这样的治疗可能使得血管壁变薄而脆，增加了动脉瘤破裂的风险。因此，当合并有其他脏器受累时，在开始使用激素时，应密切观察。 术后血清igg4水平很快下降。,igg4-related retroperitoneal fibrosis: the first reported case in a chinese population. lin yj, et al. int j rheum dis. 2010 oct;13(4):e70-3.,好发于老年男性。50%左右未合并有任何胰腺病变。 临床表现轻微。 血清igg4水平

10、升高，可有血清补体及ige升高； 肾脏病理为肾实质片状或弥漫性炎性浸润，以及间质纤维化。,clinicopathological characteristics of patients with igg4-related tubulointerstitial nephritis. takako s,et al. kidney international (2010) 78, 10161023.,一系列疾病，累及器官包括胰腺、胆管、血管、涎腺、肾脏、肝脏、淋巴结及肺等； 血清igg4升高； 受累脏器组织有大量igg4阳性的浆细胞淋巴细胞浸润；席状纤维化；闭塞性静脉炎； 对激素治疗有效，预后良好。

11、,小 结,igg4与igg4相关性疾病关系,igg4升高=igg4相关性疾病？,igg4相关性疾病=igg4升高？,igg4升高并不意味着其一定患有igg4相关性疾病,大约5%的健康人血清igg4浓度也可能升高 igg4升高的其他疾病,igg4升高的其他疾病,1.过敏性疾病： 支气管哮喘、变应性鼻炎、特异性皮炎 食物、药物过敏 等,the horizontal bars represent the geometric mean (gm)obtained for each group. statistical signicance of the differences is indicated by: *p 0.01; *p 0.0001.,2.寄生虫感染： 人感染肺吸虫、血吸虫、片形吸虫、丝虫、广州圆线虫等寄生虫后，血清中igg4也可显著升高,张顺科等. 2001. elisa检测特异性igg4诊断肺吸虫病的效果观察. 中国寄生虫病防治杂志, 14 ( 3) :221-223.,3.肿瘤： 胰管癌、胆囊癌 低度恶性淋巴瘤 等,4.风湿免疫病,贺琤雯等.2012.血清igg4水平在igg4相关性疾病及与风湿免疫性疾病