[免疫学]T细胞应答

1、1,掌握： 细胞识别抗原的特点； 细胞活化的信号要求； cd4及cd8细胞介导的免疫效应及发生过程； 了解： 细胞活化信号转导过程及活化后基因表达； 抗原特异性t细胞克隆性增殖和分化。,12章 学 习 要 求,2,第十二章 t淋巴细胞介导的细胞免疫应答 t cell mediated immune response,省高校免疫学重点实验室,3,机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化，进而表现出一定生物学效应的全过程。,适应性免疫应答,4,相 关 内 容 复 习,t细胞的发育分化：表达一种功能tcr；经历两次生死选择：阳性和阴性选择；发生三次表型变化：双阴、双阳、

2、单阳。 t细胞表面重要的膜分子：tcr-cd3复合物cd4和cd8cd28（ctla4）-cd80/86。 apc的概念、种类和特点；抗原提呈的mhc-i类分子途径和mhc-ii类分子途径。,5,6,7,概述,一、细胞免疫应答： t细胞介导的免疫应答，从初始t细胞接受抗原刺激到分化成效应t细胞并将抗原清除的过程。 二、过程（三个阶段）： t细胞特异性识别抗原阶段 t细胞活化、增殖和分化阶段 效应性t细胞的产生及效应阶段,8,抗原识别（antigen recognition） 初始t细胞膜表面的受体tcr与apc表面的抗原肽-mhc分子复合物特异结合的过程。 t细胞特异活化的第一步。 mhc限制

3、性（mhc restriction） tcr在特异性识别apc所提呈的抗原肽的过程中，必须同时识别与抗原肽形成复合物的mhc分子。,第一节 t细胞对抗原的识别,9,一、apc向t细胞提呈抗原的过程,mhc ii+肽,外源性抗原,cd4+th细胞,apc,mhc i+肽,内源性抗原,cd8+t细胞,apc,10,二、apc与t细胞的相互作用,（一） t细胞与apc的非特异性结合 （二） t细胞与apc的特异性结合,11,（一） t细胞与apc的非特异性结合,粘附分子配对； 作用可逆且短暂;,t细胞从抗原肽-mhc复合物中筛选相应的特异性抗原肽； 未能识别特异性抗原肽的t细胞与apc分离，再次进入

4、淋巴细胞循环。,“相互选择”的过程,12,（二） t细胞与apc的特异性结合,tcr-cd3 +肽-mhc复合物 cd4/cd8辅助受体： lfa-1/icam-1： 共刺激分子：,13,中心是tcr与抗原肽-mhc复合物，以及t的辅助分子（cd4、cd8分子）和相应配体，周边是粘附分子。,apc与t细胞接触部位形成的特殊结构-免疫突触，又称t细胞突触（t cell synapse）。,免疫突触 （ immunological synapse ）,14,免疫突触形成的三个阶段,免疫突触的特征和作用,增强tcr和抗原肽-mhc复合物相互作用的亲合力 促进t细胞信号传导分子的相互作用； 参与t细胞

5、的激活和细胞效应的有效发挥；,tcr-cd3+抗原肽-mhc lfa-1/icam-1；cd45,16,第二节 t细胞的活化、增殖和分化,17,（一）t细胞活化的第一信号 （二）t细胞活化的第二信号 （三）细胞因子促进t细胞充分活化,一、t细胞活化涉及的分子,18, t细胞活化的第一信号,tcr mhc-肽,cd3分子的活化：itam 酪氨酸磷酸化; lck、fyn 、 zap-70的活化，通过级联反应活化靶基因。 形成应答的特异性；诱导表达高亲合力的il-2r。,特异性信号,t cell,apc,19, t细胞活化的第二信号,协同刺激分子的配对,正性信号,促进il-2基因转录，稳定il-2

6、mrna。 抗原识别时缺乏第二信号，则导致t细胞无能（anergy）。,20,信号转导： tcr胞外区可识别抗原肽，但胞质区很短，需借助cd3、cd4/cd8和cd28等分子的辅助才能将抗原刺激信号传递至细胞内部。,二、t细胞活化的信号转导途径,21,t细胞活化信号的转导,tcr结合抗原肽,转录因子活化,22,抗原刺激（胞外）细胞内细胞核基因转录执行效应,23,基因表达,il-2基因：作为t细胞自分泌生长因子， il-2基因的转录对t细胞的活化是必须的。,临床应用的免疫抑制剂如环孢霉素a和fk506的作用机制就是抑制il-2基因的转录。,四、抗原特异性t细胞克隆性增殖和分化,il-2是参与了t

7、细胞活化与增殖的最重要的细胞因子。 il-4，6，10，15，18等也发挥重要作用。,il-2 受体的三种类型,未活化t细胞,il-2选择性作用于活化t细胞,26,1. cd4+t细胞的增殖分化,th1,+il-12 ifn-,+il-4,il-2 ifn-,il-4 il-10,抑制,细胞免疫,体液免疫,th0,th2,th 细 胞 的 分 化,细胞因子促进th细胞分化 th1和th2细胞； 记忆性t细胞； th3、 th17细胞； treg细胞（cd4+cd25+foxp3+） 。,27,生物学效应是杀伤靶细胞，因此初始性cd8+ t细胞比cd4+ t细胞需要更强的共刺激信号。 根据共刺激

8、信号的来源，ctl的活化有两种方式： th细胞依赖性 th细胞非依赖性,2. cd8+t（ ctl ）细胞的增殖分化,28,ctl作用的靶细胞多低表达或不表达协同刺激分子； 需要专职apc参与加工处理抗原； th细胞分泌il-2诱导ctl前体活化。, th依赖性ctl细胞活化,2. cd8+t细胞的增殖分化,需要apc和th1的辅助,29,2. cd8+t细胞的增殖分化, th细胞非依赖性： 高表达协同刺激分子的病毒感染的dc，无需th细胞的辅助直接刺激cd8+t细胞分化为ctl。,30,第三节 t细胞的效应功能,三、记忆性t细胞,二、ctl细胞的效应功能,一、th细胞的效应功能,th1细胞的

9、生物学活性 th2细胞的生物学活性 th17细胞的生物学特性,31,一、th细胞的效应功能, th1细胞的生物学活性 介导细胞免疫主要清除胞内感染的病原体 参与迟发型（iv型）超敏反应,1、 th1细胞对巨噬细胞的作用 2、对淋巴细胞的作用 3、对中性粒细胞的作用,32,激活巨噬细胞,诱生巨噬细胞,募集巨噬细胞,ifn- 、cd40l,il-3、gm-csf hsc,tnf、mcp-1黏附分子(血管),t与m提呈的ag作用诱导其活化, th1细胞的生物学活性 1、 th1细胞对巨噬细胞的作用,il-12, 吞噬杀伤 b 提呈抗原，放大th1效应 c 造成组织损伤,巨噬细胞的作用,33,mult

10、inucleated giant cell,结核结节：巨噬细胞介导的病理性免疫效应,若巨噬细胞不能杀伤胞内菌, 则局部形成慢性炎症反应 - 慢性肉芽肿,34,tb 皮试阳性 （严重）,tb 皮试（典型）,结核菌素实验：现象和机制,问题：感染过结核杆菌的人为何皮试阳性，没有感染过结核杆菌的人为何tb皮试阴性？再次皮试还是阴性吗？为什么？,35,2、 th1细胞对淋巴细胞的作用,-分泌il-2等，促进th1、ctl和nk细胞增殖； -分泌ifn-等辅助b细胞分泌igg，增强巨噬细胞的 吞噬作用。, th1细胞的生物学活性,helper t stimulates ctl and b cells,36

11、,3、th1细胞对中性粒细胞的作用,通过产生淋巴毒素和tnf-活化、促进中性粒细胞吞噬杀伤功能。, th1细胞的生物学活性,37, th2细胞的生物学活性,辅助体液免疫应答：il-4、5、10、13等细胞因子。 参与超敏反应性炎症：活化肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染。,38, th2细胞的生物学活性,39, th17细胞的生物学活性,分泌il-17，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞分泌细胞因子。 主要参与炎症反应、感染及自身免疫病。 趋化作用：分泌il-8、mcp-1。 促进造血：g-csf、gm-csf，活化中性粒细胞。 诱导炎症：il-1、il

12、-6、tnf-和pge2。,40,二、ctl细胞的效应功能,效应：主要杀伤“改变”了的自身细胞，如胞内寄生病原体（病毒、胞内寄生菌）的细胞，肿瘤细胞或移植反应中的移植细胞等。ctl原则上可识别清除所有改变了的自身细胞。 表型：cd8+ t细胞。 特点：高效、特异，不损伤正常细胞，受mhc-i类分子的严格限制。,41,ctl细胞发挥细胞毒效应的基本过程：, 效-靶细胞结合 ctl的极化 致死性攻击,42, 效-靶细胞结合（识别启动阶段）,初始 ctl t细胞,抗原,效应性 ctl,趋化性 细胞因子,感染部位,lfa1 icam1,cd2 lfa3,ctl,靶细胞,非特异性结合,特异性结合,寻找攻

13、击目标,靶细胞,43, ctl的极化,辅助受体向效靶接触部位聚集，ctl内细胞骨架结构、高尔基体及胞浆颗粒等均向效-靶接触部位聚集并重新排列和分布，从而保证ctl分泌的非特异性效应分子只作用于所接触的靶细胞而不会对附近正常的细胞产生影响。,ctl攻击前的武器准备 亚显微结构向效靶结合部位排列分布,44, 致死性攻击,穿孔素/颗粒酶途径 fas/fasl途径,ctl对靶细胞进行攻击 多种机制诱导靶细胞凋亡,cd8+ctl特异识别mhc i-肽复合物（靶细胞表面） 穿孔素 形成膜孔道 靶细胞裂解死亡。 颗粒酶进入靶细胞（通过膜孔道）激活凋亡相关酶系统细胞凋亡。,1、穿孔素（perforin） /颗

14、粒酶（granzyme）途径,45,2、fas/fasl途径,活化后ctl表达fasl，并分泌tnf，它可与靶细胞上的fas和tnf受体结合，促使靶细胞凋亡。, 致死性攻击,靶细胞,穿孔素,颗粒酶,caspase 8等, ,ctl,47,ctl:引发凋亡，直接杀伤靶细胞,48,三、记忆性t细胞,记忆性t细胞（memory t cell，tm）： 对特异性抗原有记忆能力，寿命较长的t淋巴细胞。,表面标记：cd45ra，cd45ro+,49,记忆性t细胞的产生,初始 t细胞,抗原,活化 t细胞,活化 t细胞,活化 t细胞,增殖,记忆性 t细胞,抗原,first,again,活化 t细胞,活化 t细胞,50,记忆细胞的功能：,更容易被激活，较低抗原浓度下即可活化,活化时对协同刺激信号的信赖性降低,分泌更多的细胞因子且对细胞因子的作用更加敏感,产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。,存活？,细胞免疫应答的基本过程,t细胞对抗原的识别阶段 apc向t细胞提呈抗原的过程 apc与t细胞的相互作用 t细胞的活化、增殖、分化阶段 t细胞活化涉及的分子 t细胞活化的信号转导途径及基因表达 t细胞的增殖及分化 效应t细胞的应答阶段 th细胞的效应 ctl细胞的效应 记忆性t细胞的形成,52,小 结,细胞免疫应答的三个阶段； t淋巴细胞活化的两