化学结构与药物代谢

1、化学结构与药物代谢,概述,对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质。当药物进入机体后, 一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病； 另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布、排泄和代谢。 药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。,概述,药物代谢的定义： 是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。 药物的代谢通常分为二相：第i相生物转化和第ii相生物转化。 不同化学结构的药物的代谢情况不同。,内容,药物代谢的酶 第i相的生物转化 第ii相的生物转化 药物代谢的影响因素 药物代谢在药物研究中的作用,r

2、est,break,药物代谢的酶,第i相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。 参与药物体内生物转化的酶类，主要是氧化-还原酶和水解酶。 细胞色素p-450酶系 还原酶系 过氧化物酶和其他单加氧酶 水解酶,第i相的生物转化,一、氧化反应 芳环的氧化 含烯烃和炔烃药物的代谢 烃基的氧化 脂环的氧化 胺的氧化 醚的氧化,第i相的生物转化,二、还原反应 羰基的还原 硝基的还原 偶氮基的还原 其他基团的还原,第i相的生物转化,三、卤代烃的脱卤素反应 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外； 其余的在体内经氧化脱卤素反应

3、和还原脱卤素反应进行代谢。 在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。 如吸入性全身麻醉药氟烷,第i相的生物转化,四、水解反应 水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。 如：琥珀酰胆碱；阿司匹林； 酯和酰胺水解反应在酯酶和酰胺酶的催化下进行.,第i相的生物转化,体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。 如可卡因； 酯基水解代谢也受立体位阻的影响，立体位阻存在使得水解速度降低，有时还不能发生水解。如酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。 如普鲁卡因酰胺和普

4、鲁卡因； 体内酯酶和酰胺酶水解有立体专一性。这种酶的立体专一性，会因器官不同而具有选择性，如丙胺卡因； 将具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药。,第ii相的生物转化,定义：第ii相生物转化又称轭合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第i相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。,第ii相的生物转化,轭合反应的步骤：分两步进行 首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式； 然后经转移酶的催化与药物和药物在第i相的代谢产物结合，形成代谢结合物。 药物或其代谢物中被结合的基团通

5、常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行不同的结合反应，如对氨基水杨酸。,第ii相的生物转化,一、葡萄糖醛酸的轭合 二、硫酸酯化轭合 三、氨基酸轭合 四、谷胱甘肽轭合 五、乙酰化轭合 六、甲基化轭合,亲水性增加,亲水性减少,药物代谢的影响因素,1、种属差异性 2、个体差异性 3、年龄的差异 4、代谢性药物的相互作用,药物代谢在药物研究中的作用,通过对药物代谢原理和规律的认识，能合理地设计新药，指导新药的研究和开发。 一、对新药分子合理设计研究的指导作用 利用药物代谢的知识设计更有效的药物 通过修饰缩短药物的作用时间 通过修饰延长药物的作用时间 利用药物代谢知

6、识进行先导化合物的优化 主要有药物的潜伏化和软药设计,药物代谢在药物研究中的作用,二、对新药研究的指导作用 三、在药物研究中的意义 提高生物利用度 指导设计适当的剂型 解释药物的作用机理 四、寻找和发现新药,官能团化反应,第i相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。,轭合反应,第ii相又称为轭合反应，将第i相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第i相反应后，无需进行第ii相的结合反应，即可排出体外。,细胞色素p-

7、450酶系（cyp-450）,细胞色素p-450酶系是主要的药物代谢酶系,在药物代谢、其他化学物质代谢和去毒性中起到重要的作用。 cyp-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要nadph和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢和氧化反应） cyp-450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。,细胞色素p-450酶系,cyp-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物

8、的脱胺反应，将胺转化为n-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。 cyp-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应。 cyp-450属于体内的氧化-还原酶系，是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。,还原酶系,还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第ii相的结合反应而排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如cyp450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些c

9、yp-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。,还原酶系,硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此cyp450酶系对这些基团也有还原作用。 另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要nadph或nadh作为辅酶。醛-酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。 在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原酶和醌还原酶。,过氧化物酶和其他单加氧酶,过氧化物酶属于血红素蛋白，是和cyp-450单加氧酶最类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如n-脱烃基化反应）和1,4-二氢吡啶

10、的芳构化。其他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。 单加氧酶中除了cyp-450酶系外，还有黄素单加氧酶（fmo）和多巴胺-羟化酶。 fmo和cyp-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但fmo通常催化含n和s杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺，肼类化合物氧化成n氧化物，二硫醚氧化生成s氧化物。,水解酶,水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。

11、酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水解酶的作用相似。 通常酰胺化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。,含芳环药物的氧化代谢,含芳环药物的氧化代谢，主要是在cyp-450酶系催化下进行的。 （1）步骤为： 芳香化合物在酶催化下先氧化成环氧化合物; 由于环氧化合物比较活泼，其出路： 在质子催化下发生重排生成酚；（为主） 被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。 生成的环氧化合物在谷胱甘肽-s-转移酶作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。 环氧化合物若和体内生物大分子如dna、rna中的亲核基

12、团反应，生成共价键的结合物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。,含芳环药物的氧化代谢,（2）取代基团对芳环药物氧化产物的影响 供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位； 吸电子取代基则消弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺舒，则不发生芳环氧化代谢。 （3）芳环的氧化代谢部位受立体位阻的影响 通常发生在立体位阻较小的部位。如苯妥英和保泰松在体内经代谢后生成羟基化合物。,含芳环药物的氧化代谢,（4）二苯环的氧化 如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。 若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰

13、富的芳环易被氧化。 如抗精神病药氯丙嗪易氧化成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。 如镇静催眠药地西泮的氧化代谢发生在5位的苯环上，而不发生在含氯取代的苯环上。,含芳环药物的氧化代谢,二苯环氧化的出路： 萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成1,3-二氢化醇及谷胱甘肽的化合物。 （5）其他芳环的氧化 多核芳烃 含芳杂环,含烯烃和炔烃药物的代谢,1、含烯烃药物的代谢 （1）步骤为： 烯烃化合物被代谢生成环氧化合物。 这些环氧化合物的出路： 产生的环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定其性质。（主要） 环氧化合物可以被转化为二羟基化合物； 例如抗癫痫药物卡马西平的代谢 环氧化合

14、物可将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素b1。,含烯烃和炔烃药物的代谢,2、炔烃类药物的代谢 根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同： 若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生n烷基化反应，此反应会使酶不可逆去活化。 若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮中间体的出路： 该烯酮可能被水解成生羧酸； 该烯酮可能和蛋白质进行亲核性烷基化；,烃基的氧化,许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢 。 药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基可发生氧化。 氧化反应发生的部位：

15、 氧化反应常发生在烃链的末端碳（-氧化）或末端前一个碳原子（ - 1）氧化及连有支链的碳原子上。 脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。 如非甾体抗炎药布洛芬的异丁基上可发生-氧化，(-1)氧化和苄位氧化。 类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基位的碳原子也容易被氧化。如镇痛药喷他佐辛的代谢。,脂环的氧化,含有脂环和杂环的药物，易在环上发生羟基化。 如口服降压药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺环环已脲。,醋磺已脲,胺的氧化,含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物主要以n-脱烃基，n-氧化作用和n-羟化物和脱氨基等途径代谢。 n-脱烃基反应或脱氨基反应： 无 -氢的氨基药物

16、不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应。,胺的氧化,仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。 如利多卡因;丙咪嗪 药物在体内脱烃基后，叔胺、仲胺分别成仲胺、伯胺，其极性增加，由此会影响药物的分布及作用强度。 含氨基的化合物容易发生脱氨基反应。 如苯丙胺在体内发生氧化脱氨。,醚的氧化,芳醚类化合物较常见的代谢途径是o-脱烃反应。 一般过程是含-h的碳上羟基化后，碳-氧键断裂得到酚。 甲基醚最易被脱去； 烷基较长时-碳氧化较慢，常发生或（- 1）氧化; 如可待因； 含硫化合物的氧化途径有三种：s-脱羟基化，脱硫和s-氧化; 如6-甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁。,羰基的还原,醛的氧化

17、在体内几乎很少。酮羰基通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。 对于具有手性的酮类药物，还原酶具有立体专一性的还原能力： 脂肪族和芳香族不对称羰基在酶催化下生成一个手性羟基，主要是s-构型。如降血糖药醋磺已脲经代谢后以生成s-(-)-代谢物为主;,羰基的还原,还原酶在立体异构体之间还原还有立体选择性作用。 如抗凝血药华法林 还原酶代谢的立体专一性在不同种属间有差异。 如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮，在鸡体内代谢生成6-醇，在人体和兔体内代谢生成6-醇。 ,-不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇，即发生碳-碳双键的还原和羰基还原。,芳香族硝基在代谢还原过程中，在cyp-450酶系、消化道细菌硝基还

18、原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。 还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。,硝基的还原,硝基的还原,还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。 例子：抗惊厥药氯硝西泮；呋喃西林,（致癌）,偶氮基的还原所用酶系和硝基还原相似。 氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。 还原中偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。 例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶;,偶氮基的还原,.,其他基团的还原,n氧化物、二硫化合物、亚砜，双键，醌等，都可以被还原成相应的叔胺、

19、硫醇、硫醚等。,氧化脱卤素反应,三卤代烃，如氯仿，比相应的二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢；生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体； 酰氯的出路： 水解生成无毒的碳酸和氯离子； 和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。 如抗生素氯霉素；,还原脱卤素反应,还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃中，经单电子转移还原得到自由基负离子，然后，脱去一个卤素生成自由基。 自由基的出路： 该自由基可从体内得一个质子而得还原产物； 接受一个电子形成碳负离子，可以转变为卡宾或烯烃； 和氧分子反应生成过氧自由基。,葡萄糖醛酸的轭合,葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应； 生成的轭合反应物含可解离的羧基（pka3.

20、2)和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。 供体：葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（udpga）作为辅酶存在；,o,葡萄糖醛酸的轭合,反应：在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物轭合。 变化：在udpga中葡萄糖醛酸以-糖苷键与尿苷二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸轭合物后，则以-糖苷键结合。轭合反应是亲核型取代反应。 种类：共有四种类型； o-，n-，s-和c-的葡萄糖醛苷化，各反应类型和典型药物的代谢结合例子见表。 灰婴综合症的产生原因,硫酸酯化轭合,药物及代谢物硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。 供体：3磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（paps）； 过程：在磺基

21、转移酶催化下，由体内活化型的硫酸化剂paps提供硫酸基，使底物形成硫酸酯。 参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟胺基，具体反应类型见表。 酚羟基和胺类醇类和羟胺 如支气管扩张药沙丁醇胺,硫酸酯化轭合,酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。 新生儿和3-9岁的儿童及成人的对酚羟基代谢的区别,氨基酸轭合,氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要轭合反应。 参与轭合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸； 供体：参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸； 其中以甘氨酸的轭合反应最为常见。,氨基酸轭合,步骤：是在辅酶a的作用下进行

22、的； 首先羧酸和辅酶a上的sh（coash）形成酰化物； 该酰化物再在氨基酸n-酰化转移酶的催化下，将酰化物中的酰基转移到氨基酸的氨基上，形成n酰化氨基酸结合物。 如抗组胺药溴苯那敏,谷胱甘肽轭合,谷胱甘肽（gsh）是含硫醇基团的三肽化合物; 谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核取代反应（sn2），芳香环亲核取代反应，酰化反应、michael加成反应及还原反应。 具体反应类型和典型药物见表。 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。,较好亲核作用,乙酰化轭合,乙酰化反应是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨基酸，磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径; 乙酰化反应的具体反应类型及典型药物

23、见表。 供体：以乙酰辅酶a作为辅酶 具体步骤: 乙酰辅酶a对n-乙酰转移酶上氨基酸残基进行乙酰化; 乙酰基转移到被酰化代谢物氨基上，形成乙酰化物。,甲基化轭合,甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径; 甲基化轭合反应一般不用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。 供体： s-腺苷-l-甲硫氨酸（sam） 所需的酶：甲基转移酶,甲基化轭合,甲基化反应的具体反应类型及典型药物见表； 酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚结构的活性物质，如肾上腺素等。 甲基化具有区域选择性，仅在3-位的酚羟基上。 非儿茶酚结构，一般不发生酚羟基甲基化，如支气管扩张药特布他林含有二个间位羟基，不发生甲基

24、化轭合代谢。,含芳环药物的氧化代谢,含芳环药物的氧化代谢,可乐定和丙磺舒,含芳环药物的氧化代谢,氯丙嗪,含芳环药物的氧化代谢,含芳环药物的氧化代谢,多核芳烃如苯并芘在氧化代谢过程中生成的环氧化合物，该环氧化合物极易和dna、rna及蛋白质中的亲核基团共价结合，产生致癌的毒性，这是苯并芘致癌的原因。,核糖,含芳环药物的氧化代谢,含芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化。 如巯嘌呤发生羟基化后的代谢产物是2,8-二羟基-6-巯基嘌呤。,卡马西平的代谢,炔烃的代谢,布洛芬,喷他佐辛,利多卡因的代谢,丙咪嗪的代谢,苯丙胺,可待因,6-甲硫嘌呤硫喷妥和西咪替丁,华法林,不饱和酮,氯硝西泮和呋喃西林,偶氮类

25、药物柳氮磺吡啶的代谢,氯霉素,还原脱卤素,吸入性全身麻醉药氟烷,水解反应,可卡因,可卡因,普鲁卡因及酰胺,局部麻醉药丙胺卡因,对氨基水杨酸,葡萄糖醛酸轭合反应类型及典型药物,葡萄糖醛酸轭合反应类型及典型药物,paps,硫酸酯化轭合反应类型及典型药物,沙丁胺醇,区别,新生儿和3-9岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机能尚未健全，对酚羟基药物代谢多经历硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢，如解热镇痛药对乙酰氨基酚如此。,抗组胺药溴苯那敏,谷胱甘肽的轭合反应及典型药物,离去基团或环氧化合物,谷胱甘肽的轭合反应及典型药物,甲基甲酰胺,谷胱甘肽的轭合反应及典型药物,乙酰化轭合

26、反应的类型及典型药物,乙酰辅酶a,甲基化轭合反应的类型及典型药物,儿茶酚成分,通过修饰缩短药物的作用时间,在某些药物结构中，引入一些容易代谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间缩短。 如肌肉松弛药十烃溴胺修饰得到氯化琥珀胆碱。,通过修饰延长药物的作用时间,为了延迟药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常将其结构进行化学修饰，引入立体位阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，从而降低药物在体内代谢的速度。 例如，利多卡因修饰得到衍生物妥卡胺,药物的潜伏化和软药设计,药物的潜伏化包括前药和生物前体。 定义：药物的潜伏化是指将有活性的药物转变为非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，发挥药理