BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值PPT参考幻灯片

1、,BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值,1,CONTENTS,2,3,24个外显子（22个编码区） 蛋白产物：1863个氨基酸构成 第11号外显子负责近60%编码区。,BRCA1基因,27个外显子（26个编码区） 蛋白产物：3418个氨基酸构成 第10、11号外显子负责仅60%编码区,4,2020/9/4,抑癌基因 参与DNA同源重组和损伤修复， 维持基因组稳定性 调控细胞周期 突变导致抑癌功能丧失或减弱 突变结果主要造成蛋白截短，介导同源重组功能丧失，损伤修复能力下降，累积基因组不稳定性，诱发肿瘤。,Cancer Sci 2004;95:866871,Stable genome,Unstab

2、le genome,Yes No,BRCA1/2是主要的遗传性乳腺癌和卵巢癌易感基因,5,2020/9/4,Jacqueline Mersche et al.Cancer 2014,BRCA突变的流行病学,1177例样本的回顾性研究：多种恶性肿瘤中均存在,6,2020/9/4,国际BRCA基因调查协作组（CIMBA）联合国际55个研究中心，迄今最大规模流行病学调查 1937-2011年发现的31481例BRCA1/2突变携带女性 BRCA1突变携带者19581例 BRCA2突变携带者11900例 乳腺癌、卵巢癌发病比例超过60%，这一比例与大量研究揭示的累积风险相一致,超过60%的BRCA1/

3、2胚系突变携带者罹患乳腺癌和卵巢癌,JAMA. 2015; 313:1347-1361.,7,2020/9/4,患者来源新加坡，大部分是华裔,359例 1992-1996/ 2002-2006/ 2001-2016 具有乳腺癌和/卵巢癌/早发乳腺癌史,12.5%,87.5%,Edward S.Y.Wong et al .PLOS ONE 2015,具有乳腺癌/卵巢癌家族史/早发乳腺癌的患者BRCA的突变频率：12.5%,亚裔人群乳腺癌/卵巢癌BRCA突变率,8,2020/9/4,Juan Zhang et al.Springer Science 2016,人群类型,中国人群（5931）例乳腺癌

4、患者BRCA1/2突变携带率,1.中国人群乳腺癌中BRCA突变携带率3.9%； 2.有家族史的突变率最高（16.9%）；尤其是有家族史的50岁以下发（20%）； 3.没有家族史的早发乳腺癌（40岁发病）的突变率5.2%；,9,2020/9/4,Annals of Oncology 26: 523528, 2015doi:10.1093/annonc/mdu559,三阴性乳腺癌BRCA的突变率总体来讲是9.1%，其中主要是BRCA1的突变，而50岁前发病的BRCA1突变率均10%（BRCA2的情况本文未提供）； 有家族史的BRCA1突变人群发病年龄，小于30岁占33.3%，小于40岁占34.4%

5、。,三阴性乳腺癌BRCA的突变率,10,2020/9/4,卵巢癌患者BRCA1/2突变携带率,卵巢癌患者携带BRCA突变比例占14.1-23.5%,Walsh T et al, PNAS, November 1, 2011 Alsop K et al，JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，2012 Heo EJ et al， J Menopausal Med 2013,11,2020/9/4,据报道，胚系细胞BRCA突变在非粘液性女性卵巢癌患者中的比例为14.1%（141/1001） 在各种病理类型中，BRCA突变在浆液性卵巢癌中比例更高16.6%,Kathryn Also

6、p et al .J Clin Oncol 2012,卵巢上皮性癌占卵巢恶性肿瘤85%-90%，其中浆液性囊腺癌占上皮性癌的75%,BRCA1/2基因突变比例在不同卵巢癌类型中各异,12,2020/9/4,胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤 7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2胚系突变 根据已有文献报道，胰腺癌中的BRCA突变发生率 散发性胰腺癌：5.5-21.6% 遗传性胰腺癌：4.9%-26%,Guopei Luo,Yu Lu et al.Taylor 313(13):1347-1361,21,2020/9/4,至70岁，乳腺癌的患癌风险 BRCA1 37.9% BRCA2

7、 36.5% 普通群体：3.6%1,备注：1、Beijing Municipal Peoples Government (2013) Beijing municipal health and population health report.,Lu Yao et al，Breast Cancer Res Treat 2016,中国健康人群携带BRCA1/2突变罹患乳腺癌的风险,22,2020/9/4,遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）：1971年首次被提出，由BRCA1或BRCA2胚系突变所致的一组临床综合征，突变携带者罹患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的终生风险随年龄增加,BRCA1/2

8、突变携带者乳腺癌及卵巢癌的累及发病率,Lynn C.Hartmann，et al. N Engl J Med,2016,537名携带BRCA1或BRCA2的健康人群 BRCA1至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为67%，卵巢癌为45% BRCA2至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为66%，卵巢癌为12%,遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）与BRCA突变,23,2020/9/4,可能携带BRCA1/2突变的易感人群,24,2020/9/4,BRCA1/2突变检测指导个性化的癌症筛查策略,25,2020/9/4,PO 输卵管卵巢切除术 PM 预防性乳房切除术,一项对BRCA1/2突变携带者进行预防性

9、手术的研究发现， 乳腺癌筛查和预防性手术能够提高BRCA1/2携带者的生存率。,International Journal of Cancer, 2015, 136(3): 668-677. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(2): 222-231.,预防性手术能够提高BRCA1/2携带者的生存率,26,2020/9/4,N Engl J Med. 1999;340(2):77-84.,639例高危或中等危险女性，随访14年,预防性双侧乳腺切除术有效降低有家族史女性乳腺癌发病率达90%,27,2020/9/4,N Engl J Med. 2002;3

10、46(21):1616-22.,平均随访3年 P=0.003 HR=0 (95%CI, 0-0.36),预防性双侧乳腺切除术有效降低BRCA1/2 突变携带者乳腺癌发病率,28,2020/9/4,随机、双盲临床试验 （1992-1999） 评价他莫昔芬对未发病高风险女性浸润性乳腺癌发病率的影响,JAMA 2001, 286,22512256,NSABP-P1 乳腺癌预防试验,他莫昔芬降低未发病的BRCA2突变携带者的乳腺癌发病率达62%,29,2020/9/4,预防性手术（PO、PM、BSO、RRSO等）能显著降低BRCA胚系突变携带者乳腺癌的风险并提高生存率。,30,2020/9/4,预后评

11、估,31,2020/9/4,J Clin Oncol. 2010; 28:24042410,同时，乳腺癌发病年龄越年轻，复发风险越大,BRCA1/2胚系突变增加对侧乳腺癌复发风险约4倍,32,2020/9/4,J Clin Oncol. 2010; 28:24042410,1996-2008年期间，978个家庭，2020名单侧乳腺癌患者的回顾性多中心研究。,A：首发乳腺癌年龄BRCA1突变组低于BRCA2突变组 B：对侧乳腺癌复发年龄BRCA1突变组同样显著低于BRCA2突变组，75岁BRCA1突变组对侧乳腺癌累计复发风险为30.4%，BRCA2突变组为20.1% C：单侧与对侧乳腺癌复发时间

12、间隔相同情况下，BRCA1累计风险明显高于BRCA2,BRCA1突变组对侧乳腺癌复发风险高于BRCA2组,33,2020/9/4,Fig. 1. The risk of ovarian cancer following breast cancer in BRCA mutation carriers.,Gynecol Oncol. 2005; 96:222226.,BRCA乳腺癌患者的卵巢癌风险BRCA1BRCA2,34,2020/9/4,35,2020/9/4,治疗指导,36,2020/9/4,BRCA阳性的乳腺癌患者10-20年生存率,I期或II期BRCA阳性乳腺癌患者 术后0-20年，相比

13、未行手术者，双侧乳房切除患者的死亡率下降48%； 术后10-20年，相比未行手术者，双侧乳房切除患者的死亡率下降80%。,双侧乳房切除显著降低BRCA阳性乳腺癌患者死亡率,BMJ2014 (Published 11 February,2014),37,2020/9/4,保乳治疗相对禁忌症：已知乳腺癌遗传易感性强(如BRCA1突变)，保乳后同侧乳房复发风险增加的患者。,保乳治疗前的术前谈话：有乳腺癌家族史或乳腺癌遗传易感(如BRCA1、BRCA2或其他基因突变)者，有相对高的同侧乳腺复发或对侧乳腺癌风险。,BRCA1突变的乳腺癌患者不适宜做保乳手术,38,2020/9/4,由于BRCA1/2涉及

14、DNA修复，携带BRCA有害突变的乳癌病人往往对damaging DNA的抗癌药物更敏感，如顺铂类、蒽环类药物等。,BRCA突变乳腺癌对铂类治疗的pCR为47%，BRCA突变TNBC对铂类的pCR为56%，高于野生型的33%。,2013 ASCO Annual Meeting,吉西他滨+卡铂（GC）,BRCA1突变的乳腺癌患者对铂类更敏感,39,2020/9/4,J Clin Oncol 2010；28:375-379.,BRCA1突变的乳腺癌患者对顺铂更敏感,102名BRCA1阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗，相比其它化疗而言，接受顺铂治疗的BRCA1乳腺癌患者表现出83%的pCRs。,40,2

15、020/9/4,相比散发乳腺癌患者，BRCA2突变的患者对一线化疗尤其是蒽环类敏感，表现出明显更高的OR、更长的PFS和OS，BRCA2突变的患者在PFS上也有优势。,BRCA2突变的乳腺癌患者对蒽环类更敏感,41,2020/9/4,PRAP抑制剂在BRCA1/2基因突变的乳腺癌临床试验（NCT00494234）中，发现400mg组明显大于100mg组的客观缓存率，分别为41%：22%，高剂量组中无进展生存期效果更优。 此外，也有研究证实奥拉帕尼对于BRCA突变的晚期肺转移的三阴性乳腺癌患者有较好的响应。 2014年12月19日，美国FDA通过加速批准通道批准治疗晚期卵巢癌的药物奥拉帕尼（Ol

16、aparib）。 2015年9月，奥拉帕尼在中国澳门上市。,Trevio L R, Shimasaki N, Yang W, et al. Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effectsJ. Journal of clinical oncology, 2009, 27(35): 5972-5978.,PARP抑制剂-奥拉帕尼对BRCA突变的乳腺癌患者有效,42,2020

17、/9/4,TNT TrialTNT Refines Platinum Use in TNBC,ER-, PgR-/BRCA未突变 18:909916,（1） BRCA1/2突变与BC化疗效果,BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价,50,2020/9/4,Cancer J. 2011 November ; 17(6): 492499,（2） BRCA1/2突变与BC内分泌治疗效果,BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价,51,2020/9/4,（3）BRCA突变BC接受双侧乳房切除术的长期生存率显著高于单侧乳房切除术,BMJ 2014;348:g226,390例 I期或II期乳腺癌患者，B

18、C家族史，携带BRCA突变， 1977-2009年确诊，中位随访时间14.3年,*调整年龄，诊断时间，治疗和其他预后因素后,BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价,52,2020/9/4,PARPi药物奥拉帕尼被FDA批准用于BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者，针对其他癌种如乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌临床试验正在进行,53,2020/9/4,54,BRCA检测报告,55,2020/9/4,有害（致病）突变：已经被证明引起癌症风险提高的突变，通常是那些阻止细胞合成必需蛋白的移码突变； 未知功能的突变（VUS）：突变引起的效应未知，很多新发现的突变最初都归为此类，随着研究的进行，会被重新归类； 无害（良性）突变: 同义突变或已被证明无害的突变。,突变的分类,56,2020/9/4,移码突变 位于3调控区的突变 发生在一致剪接受体或剪接供体上的剪接点突变 非同义突变：从高风险家族的家系分析