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文档简介
1、芳香胺类药物的分析 Analysis of Aromatic amines,南京医科大学药学院,1,2,芳胺类药物指氨基直接与苯环相连。 芳烃胺类药物指氨基在烃基侧链上。 芳胺类* :对氨基苯甲酸酯类、酰胺类 芳烃胺:苯乙胺类、苯丙胺类,3,第一节芳胺类药物的分析,一、对氨基苯甲酸酯类 (一)基本结构与典型药物 具有对氨基苯甲酸酯的结构母体,4,苯佐卡因,5,盐酸丁卡因,盐酸普鲁卡因胺,抗心率失常药,6,(二)主要化学性质 1.芳伯氨基特性 可进行重氮化-偶合反应;可与芳醛缩合成 希夫 ( schiff ) 碱;易氧化变色。 2.水解特性 酯键或酰胺键易水解,7,3.弱碱性 除苯佐卡因外,具叔
2、胺氯原子,弱碱性。 可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别; 非水碱量法测定含量 4.其它特性 游离碱易溶于有机溶剂,其盐酸盐易溶于 水和乙醇,难溶于有机溶剂。,8,二、酰胺类 (一)基本结构与典型药物 苯胺酰基衍生物,酰胺基邻位或对位有取 代基。,9,对乙酰氨基酚(扑热息痛),醋氨苯砜(治疗麻风病,抑制麻风杆菌),10,盐酸利多卡因,盐酸布比卡因,11,(二)主要化学性质 1.水解后显芳伯氨基特性 具芳酰氨基,在酸性溶液中易水解为具芳 伯氨基化合物。 利多卡因和布比卡因酰胺基邻位上有两个 甲基,由于空间位阻影响,较难水解。(利多 卡因在80%的硫酸溶液中加热才能水解),12,2. 水解产物易
3、酯化 对乙酰氨基酚和醋氨苯砜,水解后生成醋 酸,酸性介质中与乙醇反应,产生醋酸乙酯的 香味。 3.酚羟基特性 对乙酰氨基酚含酚羟基,与三氯化铁显色 反应。,13,4.弱碱性 利多卡因和布比卡因的脂烃胺侧链含叔胺 氮原子,具弱碱性,可成盐,可与生物碱沉淀 试剂发生沉淀反应。 5.与重金属离子发生沉淀反应 利多卡因和布比卡因酰氨基上的氮可与金 属离子生成有色的配位化合物。,14,三、鉴别试验 (一)重氮化-偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应,15,直接:盐酸普鲁卡因、对氨基水杨酸钠 、苯佐 卡因、盐酸普鲁卡因胺等在盐酸溶液中可直接与 亚硝酸钠进行重氮化反应。与碱性-萘酚成偶 氮染料。,16,盐酸普鲁卡
4、因 ChP(2000) 【鉴别】 (1)本品显芳香第一胺类的鉴别反应(附录) 取供试品约50mg,加稀盐酸1m1,必要时 缓缓煮沸使溶解,放冷,加0.1mo1/L亚硝酸钠 溶液数滴,滴加碱性-萘酚试液数滴,视供试 品不同,生成由橙黄到猩红色沉淀。,17,间接:对乙酰氨基酚、醋氨苯砜、贝诺酯水解后 具芳伯氨基,也可进行重氮化-偶合反应。,18,对乙酰氨基酚 ChP(2000) 【鉴别】 (2)取本品约0.1g,加稀盐酸5m1, 置水浴中加热40分钟,放冷;取0.5m1,滴加亚 硝酸钠试液5滴,摇匀,用水3ml稀释后,加碱 性-萘酚试液2m1,振摇,即显红色。,19, 盐酸丁卡因(芳香第二胺结构)
5、与NaNO2 作用生成乳白色N-亚硝基化合物沉淀。,20,(二)三氯化铁反应 对乙酰氨基酚的酚羟基可直接与三氯化铁 试剂反应成蓝紫色。,21,(三)重金属离子反应 1. 与铜和钴离子反应,22,2羟肟酸铁盐反应,23,3与汞离子的反应 与对氨基苯甲酸酯类可区别,24,(四)水解产物反应 1.盐酸普鲁卡因 ChP(2000) 【鉴别】 (2)取本品约0.1g,加水2ml溶解后, 加10氢氧化钠溶液1ml,即生成白色沉淀;加 热变为油状物(普鲁卡因);继续加热,产生的 蒸气(二乙氨基乙醇) ,能使湿润的红色石蕊 试纸变为蓝色;热至油状物消失后(生成可溶于 水的对氨基苯甲酸钠) ,放冷,加盐酸酸化,
6、 即析出白色沉淀。此沉淀能溶于过量的盐酸。,25,26,2. 苯佐卡因 ChP(2000) 【鉴别】 (2)取本品约0.1g,加氢氧化钠试液 5m1,煮沸,即有乙醇生成;加碘试液,加热, 即生成黄色沉淀,并发生碘仿的臭气。,27,(五)制备衍生物测熔点 1三硝基苯酚衍生物 盐酸利多卡因 ChP(2000) 【鉴别】取本品0.2g,加水20ml溶解。 (1)取溶液10ml,加三硝基苯酚试液10ml,即 生成沉淀;滤过,沉淀用水洗涤后,干燥,依法 测定(附录C),熔点为228232,熔融时 同时分解。,28,2. 硫氰酸盐衍生物 盐酸丁卡因 ChP(2000) 【鉴别】 (1)取本品约0.1g,加
7、5%醋酸钠溶液 10ml溶解后,加25%硫氰酸铵溶液1ml,即析出 白色结晶;滤过,结晶用水洗涤,在80干燥, 依法测定(附录C),熔点约为131。,29,(六)紫外特征吸收光谱 盐酸布比卡因 ChP(2000) 【鉴别】 (2)取本品,精密称定,按干燥品计 算,加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg 的溶液,照分光光度法(附录A)测定,在 263nm与271nm的波长处有最大吸收;其吸收度 分别为0.530.58与0.430.48。,30,(七)红外吸收光谱 盐酸布比卡因 ChP(2000) 【鉴别】 (3)本品的红外光吸收图谱与对照的 图谱(光谱集324图)一致。,31,
8、四、特殊杂质检查 (一)对乙酰氨基酚杂质检查 1.乙醇溶液的澄清度与颜色 生产工艺用铁粉作还原剂,如带入成品,则 导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。 中间体对氨基酚有色氧化物在乙醇中显橙红 色或棕色。,32,检查方法: 取本品1.0g,加乙醇10ml溶解,溶液应澄 清,无色。,33,2.有关物质 杂质来源 中间体、副产物及分解产物 检查方法 TLC 样品液 对照液 对氯苯乙酰胺乙醚溶液(50g/ml) 分离系统 硅胶GF254 氯仿-丙酮-甲苯(1352),34,点样量 样品液:200l 点于硅胶GF254薄层板上 对照液:40l 判断 在254nm波长紫外灯下观察,供试品与对 照品主斑点Rf
9、值相同的斑点比较,不得超过其大 小与颜色。,35,限量:,36,3.对氨基酚 杂质来源:乙酰化不完全或贮存不当发生水解 检查原理:对氨基酚在碱性条件下,与亚硝基铁 氰化钠作用,生成蓝色络合物,与对照液比较。,37,检查方法:,38,限量:,39,(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检 查 杂质来源: 水解产生 检查方法: TLC 杂质对照品法,40,精密量取本品,加乙醇稀释使成为每1ml中 含盐酸普鲁卡因2.5mg的溶液,作为供试品溶 液。取对氨基苯甲酸对照品,加乙醇制成每1ml 中含30g的溶液,作为对照品溶液。取上述两种 溶液各10 l,分别点于含有羧甲基纤维素钠为 粘合剂的硅胶H薄层
10、板上,用苯-冰醋酸-丙酮-甲 醇(141 1 4)为展开剂,展开后,取出 晾干,用对二甲氨基苯甲醛溶液(2对二甲氨 基苯甲醛乙醇溶液100ml,加冰醋酸5ml制成) 喷雾显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应的 杂质斑点,其颜色与对照品溶液主斑点比较,不 得更深。,41,42,四、含量测定 (一)亚硝酸钠滴定法 1. 原理 具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。 具潜在芳伯氨基的药物,如具酰胺基药物(对乙 酰氨基酚等)经水解,芳香族硝基化合物(如无 味氯霉素)经还原,也可用本法测定。,43,44,2. 主要测定条件 重氮化反应属于分子反应 滴定液NaNO2及反应生成的重氮盐都不稳定 反应速度受多
11、种因素影响,45,(1)加入适量KBr加速反应 KBr为催化剂 盐酸存在下,重氮化反应的机理: NaNO2+HClHNO2+NaCl HNO2+HClNOCl+H2O,46,47,.当苯环上特别是氨基邻位或对位上有吸 电基时,如-SO3H、-COOH、-NO2、-X等可使氨 基的碱性降低,重氮化反应速度加快。 吸电基通过诱导效应使氨基 上电子云密度降低,从而碱性降 低,游离芳伯胺浓度增大,所以 反应速度就快。,48,.当苯环上有供电基时,则使反应速度降 低,如-R、-OR等。 供电基能使氨基碱性增强,这样氨基成盐的 机会就增大,游离芳伯胺的浓度就减小,所以反 应速度就慢。,49,(2)酸的种类
12、及其浓度 在不同酸中重氮化反应的速度为: HBr HCl H2SO4 HNO3 K1 300 K2 加入KBr,可增大被测溶液中NO+的浓度, 所以能加快重氮化反应速度,(1)K1,(2)K2,50,HBr价格贵,用盐酸代替,为加快反应速 度,需加入KBr(催化剂)。 生成HBr与HNO2反应,可生成大量NOBr, 加快反应速度。,51,盐酸的用量 理论芳胺类药物:盐酸=1 : 2mol 实际芳胺类药物:盐酸=1 : 2.56mol 加入盐酸: 重氮化反应速度加快; 重氮盐在酸性溶液中稳定; 防止生成偶氮氨基化合物,而影响测定结果,52,如盐酸量增加,则反应向左进行。 如盐酸浓度太大,反到会使
13、游离芳伯氨的量减小(成盐),而影响重氮化反应速度,使反应速度减慢。,53,(3)滴定温度室温(1030) 一般,温度升高反应速度加快。 但重氮盐不稳定,温度升高重氮盐分解速度 也加快。 另外,温度高时,滴定液亚硝酸钠也容易分 解逸失,而影响测定结果。 所以,测定应在低温条件下进行。,54,(4)滴定速度 滴定管尖端插入液面下2/3处,滴定时一边 搅拌一边迅速加入大部分标准溶液,滴定液一 次大部分放下,近终点时把滴定管提出液面, 用水冲洗后再缓缓滴定至终点。,55,3.指示终点的方法 永停法ChP(2005) 电位法USP 外指示剂法 内指示剂法,56,永停法 原理: 被测溶液中插入两个相同铂电
14、极,在两个电极 间加约50mV电压,并且在回路中串联一个灵敏的 检流计(10-9A/格)。 用NaNO2滴定时,终点前,溶液中无HNO2,线 路中没有电流,电流计指针指零。 终点时,由于溶液中有微量的HNO2,电极上发 生氧化还原反应,线路遂有电流通过,此时电流 计指针突然偏转,并不再回复,即为滴定终点。,57,永停滴定法(附录A) 用作重氮化法的终点指示时,调节R1使加于 电极上的电压约为50mV。取供试品适量,精密 称定,置烧杯中,除另有规定外,可加水40ml与 盐酸溶液(12)15ml,而后置电磁搅拌器上, 搅拌使溶解,再加溴化钾2g,插入铂铂电极 后,将滴定管的尖端插入液面下约2/3处
15、,用亚硝 酸钠滴定液(0.1mol/L或0.05mol/L)迅速滴定, 随滴随搅拌,至近终点时,将滴定管的尖端提出 液面,用少量水淋洗尖端,洗液并入溶液中,继 续缓缓滴定,至电流计指针突然偏转,并不再回 复,即为滴定终点,58,电位法 被测溶液中插入甘汞-铂电极, 终点时,溶液中稍过量的NaNO2使电位产生 突跃,从而指示终点。 USP采用此法,59,外指示剂法淀粉-KI糊剂或试纸 原理: 终点时,溶液中稍过量的NaNO2在酸性条件 下氧化KI析出I2,I2遇淀粉显蓝色。 方法: 使用时,糊剂在白磁板上铺为博层,用玻璃 棒蘸取少量测定液,在白磁板上划过,立即显蓝 色,即为终点。,60,缺点:
16、由于被滴定的溶液酸性强,未达终点时, KI在酸性条件下遇光能被空气氧化析出碘,遇 淀粉显蓝色,而造成误判。 由于多次蘸取溶液进行试验,可造成滴定 液的损失而带来误差。初次使用者较难掌握。,61,内指示剂法 内指示剂法指示终点,操作简便,但生成重氮 盐一般都带有颜色,干扰指示剂颜色变化的观 察,尤其是颜色很深时,更是这样。 在重氮化滴定法中,内指示剂法应用不是很广 泛。,62,盐酸普鲁卡因 ChP(2000) 取本品约0.6g,精密称定,照永停滴定法 (附录A),在1525,用亚硝酸钠滴定液 (0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定 (0.1mol/L)相当于27.28mg的C13H20N
17、2O2HCl,63,(二)非水溶液滴定法 侧链烃胺的叔胺氮具弱碱性,可用非水溶液 滴定法 (三)紫外分光光度法 对乙酰氨基酚在0.4氢氧化钠溶液中,于 257nm波长处有最大吸收,其紫外吸收光谱特 征,可用于其原料及其制剂的含量测定。,64,对乙酰氨基酚 ChP(2000) 取本品约40mg,精密称定,置25ml量瓶 中,加0.4氢氧化钠溶液50ml溶解后,加水至 刻度,摇匀,精密量取5m1,置100ml量瓶中, 加0.4氢氧化钠溶液10m1,加水至刻度,摇 匀,在257nm的波长处测定吸收度,按 C8H9NO2的吸收系数 为715 计算,即得。,65,原料药 吸收系数法 USP(24) 对照
18、法,66,1.盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有( ) A. 重氮化偶合反应 B. 羟肟酸铁盐反应 C. 氧化反应 D. 磺化反应 E. 碘化反应,67,2.采用亚硝酸钠法测定含量的药物有( ) A. 苯巴比妥 B. 盐酸丁卡因 C.苯佐卡因 D. 醋氨苯砜 E. 盐酸去氧肾上腺素,68,3.下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者( ) A. 乙酰水杨酸 B. 对氨基水杨酸钠 C. 对乙酰氨基酚 D. 普鲁卡因 E. 苯佐卡因,69,4. 亚硝酸钠滴定法中,加KBr的作用是( ) A. 添加Br B. 生成NO+Br C生成HBr D. 生成Br2 E. 抑制反应进行,70,5.中国药典(199
19、0年版)所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为( ) A. 电位法 B. 永停法 C. 外指示剂法 D. 内指示剂法 E. 自身指示剂法,71,6.亚硝酸钠滴定法中,可用于指示终点的方法有( ) A. 自身指示剂法 B. 内指示剂法 C. 永停法 D. 外指示剂法 E. 电位法,72,例1. ChP(2000)亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时,指示滴定终点的方法为( ) A. 自身指示终点法 B. 电位法指示终点 C. 永停滴定法 D. 氧化还原指示剂法 E. 酸碱指示剂法,73,例2. 以下那种药物中应检查对氨基苯甲酸( ) A. 盐酸普鲁卡因 B. 盐酸普鲁卡因胺 C. 注射用盐
20、酸普鲁卡因 D. 盐酸普鲁卡因胺片 E. 盐酸普鲁卡因注射液,74,例3. 盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是( ) A. 强酸 B. 加入适量溴化钾 C. 室温(1030)下滴定 D. 滴定管尖端深入液面 E. 永停法指示终点,75,第三节苯乙胺类药物分析,一、结构与性质 (一)基本结构与典型药物 苯乙胺类药物的基本结构,76,77,78,79,80,盐酸克仑特罗,81,硫酸沙丁胺醇,82,(二)主要化学性质 1.弱碱性 脂烃胺基侧链,显弱碱性 2.酚羟基特性 邻苯二酚或苯酚结构,易氧化变色,与重金 属络合成色(三氯化铁反应) 3.光学活性 具有手性碳原子,具旋光性,83,
21、4.性状 游离碱难溶于水,易溶于有机溶剂,其盐 可溶于水。 5.取代基 具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化-偶 合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。 6.UV、IR,84,二、鉴别试验 (一)三氯化铁反应: 在碱性溶液中与三价Fe成紫或紫红 (二)甲醛-硫酸反应 形成醌式结构的有色化合物 (三)氧化反应 具酚羟基,易被碘,过氧化氢,铁氰化钾 等氧化剂氧化呈不同颜色 (四)UV,85,(五)亚硝基铁氰化钠反应(Rimini反应) 脂肪族伯胺的专属反应。,86,三、杂质检查 (一)酮体检查 杂质来源 原料残存 检查方法 比较法(含量测定法),87,检查原理 利用酮体在310nm波长处有最大吸收,而药 物本身在此波长处几乎没有吸收,规定一定浓度 溶液在
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