抗菌药物合理应用规范及进展.ppt

1、1,抗菌药物合理应用规范及进展,倪语星 上海交通大学医学院 附属瑞金医院临床微生物科,2,In 1929 Fleming said:,The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man may easily under-dose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of the drug make them resistan

2、t.,3,抗菌药物过度使用导致,卫生资源浪费 细菌耐药性增加 医院感染问题严重,4,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌,5,医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,6,抗微生物药物耐药在全球的影响,耐药的影响 住院时间延长 死亡率增加 经济负担增加 经验治疗的选择,7,（一）抗生素的使用与细菌耐药,8,MRSA的发生率与第三代头孢菌素使用量的关系,9,耐药发生率和氟喹诺酮类使用量的关系,Years,Neuhauser M

3、M et al. JAMA 2003;289:885-888,10,耐药菌增加的原因,耐药菌产生增加（抗生素选择性压力）：由于医生过多地使用抗生素，造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了筛选 耐药菌传播增加：通过医护人员尤其手的接触，细菌在病人间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播，以及随后通过宿主病人的转移，耐药菌在医院间甚至社区进行传播,11,（二）细菌获得耐药性的条件,存在耐药机制（天然、突变、获得） 药物的诱导和选择作用 耐药突变株的播散,12,耐药是选择出来的,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154

4、:792-800,13,抗菌药物对耐药菌的选择作用,药物种类和选择的病原体 第三代头孢菌素 耐万古霉素的肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶的克雷白菌 耐-内酰胺类的不动杆菌 艰难梭状芽孢杆菌 喹诺酮类 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，包括铜绿假单孢菌,引自 Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.,14,Selection of resistant mutants by antibiotic exposure Clonal spread of resistant strains among h

5、ospitalized patients within and between institutions Transfer of genetic determinants of resistance between bacterial strains Selection of mutants with cross-resistance to other antibiotic classes,耐药产生和播散的重要因素,15,共选择机制,对X敏感 (MIC 8 mcg/ml),对X耐药 (MIC 64 mcg/ml),X 20 mcg/ML,对Y耐药 (MIC 64 mcg/ml),敏感菌落中存在

6、着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）,给予X抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来,耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素,16,值得高度关注的耐药过程,Enterobacter with production of Type I -lactamase,Third-generation cephalosporins (TGC) (Ann Intern Med 1991;115:585-590),Selection,Carbapenem-resistant Acinetobacter,TGC (Arch Intern Med 2002;162:1

7、515-1520),Selection,Vancomycin-resistant enterococci,TGC (Emerg Infect Dis 2002;8:802-807),Selection,Pseudomonas aeruginosa with secondary resistance,Fluoroquinolones (Clin Infect Dis 2002;34:634-640; Clin Infect Dis 2002;34:1047-1054),Selection,Resistant Candida species,Azoles (Clin Infect Dis 2004

8、;38:161-189),Selection,Pattern of Resistance,Class of Antimicrobial,Process,17,减少抗生素使用以减少耐药优化抗生素使用以减少耐药,（三）合理使用抗菌药物的策略,18,合理用药的建议：（1）重视病原学,1、经验用药不可避免 2、经验用药的基础是循证医学 3、经验用药之前留取标本（血、尿、痰） 4、有了病原学结果改目标性用药,19,合理用药的建议：（2）纠正不正确的用药习惯,1、可用口服不用静脉 2、可以单用不用联合 3、避免同一类药物多种联合 4、避免同一类药物之间换药 5、避免无指征地使用高档抗生素 6、按照PK/P

9、D的原理正确给药,20,如何做到合理用药,1、正确选药：重视病原学 标本采集 2、正确给药：重视PK/PD 剂量、时间、间隔 3、控制原发疾病和感染来源 增强肌体抵抗力 4、注意药物的选择耐药 三代头孢：ESBL，AmpC；IMP：金属酶，真菌,correct antibiotic correct dosage correct route of administration,21,PK （Pharmacokinetics） BC，Cmax，AUC PD （Pharmacodynamics） MIC,（1）PK/PD参数,22,PK/PD原则 根据杀菌活性对抗菌药物进行分类,第一大类：时间依赖型

10、 在药物浓度超过MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加 此类代表药物：内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素和万古霉素 第二大类：浓度依赖型 药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加 此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等,23,根据PK/PD原理制订的给药方案可以达到更高的疗效和清除病原菌的作用，并可能防止疗程中细菌产生耐药性 与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数是 TMIC 与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是AUC24/MIC或Cmax/MIC,PK/PD原则 PK/PD参数的意义,24,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time a

11、bove MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,25,Clin Infect Dis 2001 Sep 15;33 Suppl 3:S233-7,各种抗菌药物的疗效及相关性PK / PD parameters,26,PK/PD原则 一些抗菌药物的药效学特点,27,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,TMIC,给药间隔,MIC90,时间,浓度,PK/PD原则 时间依赖型的抗生素PK/PD重要参数,28,根据PK/PD原则制定给药方案,已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值,29,（2）蒙特卡洛分析法

12、,30,头孢类：B/A（%）=5060%,31,Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995,抗菌药物发挥作用所必需的 Time above MIC,给药间隔的多少%合适？, BA （%）,32,4g/ml,4g/ml 3.2hr 40% 24小时内3.23=9.6小时 9.6/24100%=40% 如果 1g/ml 5.1hr 64%,美罗培南 1.0g q8hTime above MIC,中島光好等；Chemotherapy, 40(S-1) :258-275, 1992,血中浓度,時间,（g/mL）,33,（3）给药持续时间,34,为了保持重症且高危病人在

13、治疗感染的全过程血药浓度80%-100% TMIC，还可以在给药方法上想办法，如将点滴时间由通常的30分延长到1小时, 2小时或3小时。在特别严重情况下, 甚至可以24小时持续点滴。,35,美平 1.0g2 日Time above MIC (点滴時間 从 hr逐渐延长),36,（四）如何控制细菌耐药,存在耐药机制：耐药监测，合理使用抗生素，避开耐药机制。 药物的诱导和选择作用：抗生素限制、控制和交替使用，降低选择性压力。 耐药突变株的播散：感染控制、消毒隔离措施,37,38,抗菌药物的广泛应用 台湾, 2001年以前,社区抗菌药物的广泛应用 65.4% 用于呼吸道感染（RTI）: 1/3 用于

14、急性上呼吸道感染（URTI） 医院外科预防的不合理应用 (使用时机和持续时间) ICUs内的广泛应用 农业和畜牧业的广泛应用,39,耐药控制策略台湾疾控中心：COA-2001,从非处方药品清单中剔除 在上呼吸道感染URTI中控制使用 外科预防的合理应用 Antibiotic intervention in hospital settings 减少动物应用,40,我国政策,非处方处方 医保限制 处方限制 抗菌药物临床应用指导原则 督查 医药分离？,41,I、做好指导抗菌药物临床应用的实验室工作（1）常规药敏试验,纸片扩散法 肉汤稀释法 微量肉汤稀释法 E 试验,42,（2）开展特殊耐药机制的检测

15、和报告,43,产超广谱酶肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌：选用亚胺培南、美罗培南、某些内酰胺酶抑制剂复方和其他敏感抗菌药,几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药革兰阴性菌感染,44,耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌：环丙沙星、氨基苷类，多粘菌素（粘菌素）或根据药敏结果选用。通常需联合用药 耐碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基苷类、第三代头孢菌素等的鲍曼不动杆菌：用舒巴坦复方制剂，如氨苄西林-舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦；多粘菌素（粘菌素）、联合用药（如氨基苷类与上述药物联合）,几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药革兰阴性菌感染,45,MRSA及MRCNS感染： 选用万古霉素或替考拉宁。磷霉素、复方磺胺甲噁唑、利福平等可根据情

16、况与糖肽类药联合使用 耐万古霉素肠球菌属感染： 新开发品种如利奈唑胺、奎奴普丁达福普汀等（国内均未上市），但后者对粪肠球菌无作用 根据药敏结果联合用药（磷霉素、利福平、氟喹诺酮类、米诺环素等）。磷霉素联合呋喃妥因可能对尿路感染有效,几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药金葡菌和肠球菌感染,46,（3）开展耐药性监测,细菌的分布和GN耐药性分析,47,革兰阴性杆菌2211株，占63.6% 革兰阳性球菌1266株，占36.4%,全年总数4548株,住院占总数76.5%,48,2005年标本种类,49,痰2705,尿1014,创面256,血209,50,ESBLs占59%,ESBLs占43%,51,19

17、94-2003间1868株大肠杆菌的总体敏感率,52,32家医院 1994-2003年大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs百分率,53,MRSA占77.6%,MRSCN占89%,54,2005，MRSA 408,2005，MSSA 159,55,亚胺培南的敏感率61% PDR=25.7%,亚胺培南的敏感率60% PDR=38.6%,56,II、制订指南,根据卫生部指导原则的精神，在医院药事委员会、医院感染控制委员会的领导下，由药剂科及感染管理科负责制订本院抗感染药物应用指南,57,III、实施抗菌药物应用的管理,1、药剂科及感染管理科负责抗感染药物应用率的监测统计，并定期向全院公布。 2、药剂科

18、和感控专科医师负责全院抗感染药物应用的指导、咨询工作。 3、检验科和药剂科定期（每年12次）公布主要致病菌及其药敏试验结果，为合理使用抗感染药物提供依据。,58,4、临床医师应提高用药前相关标本的送检率（涂片、培养），深部感染应送厌氧培养，根据细菌培养和药敏试验结果，严格掌握适应症，合理选用药物。 5、护士应根据各种抗感染药物的药理作用、配伍禁忌和配制要求，准确执行医嘱，并观察病人用药后的反应，配合医师准确留取各种标本及时送检。,59,6、医生在临床使用抗菌药物与本原则有冲突时，应在病程日志上注明原因。 7、药剂科、院感科对于细菌耐药性高的抗菌药物有权提出暂停使用的建议。 8药剂科、院感科负责

19、全院医护人员的有关知识的培训。,60,9、严重感染病例如需联合使用两种或两种以上高一级抗感染药物需上级医师批准。,61,、检查和督查,抗菌药物的使用率和送检率 没有指征地使用限制用药和特殊用药 类手术预防使用抗菌药物的时间过长 细菌耐药监测和趋势分析 医务人员对耐药细菌和抗菌药物知识培训和考试的情况 将不合理的应用情况及时反馈给开单医师,62,结语,细菌产生耐药性似乎是使用抗菌药物的必然结果，而不合理使用抗菌药物又大大加快了细菌产生耐药性的速度。 在过去30年中，由于对人类和动物滥用和不合理使用抗菌药物，导致耐药菌株的出现和播散，这是全球细菌耐药性的出现的主要影响因素。 耐药细菌能在世界范围内