老年高尿酸血症的防治.ppt

1、老年高尿酸血症的防治,内 容,尿酸的一般概念 高尿酸血症的危害 高尿酸血症的防治,尿酸的来源,尿酸是嘌呤代谢的终末产物 嘌呤主要在肝脏、骨骼肌和小肠分解成尿酸，进入到血液 人体尿酸来源有两条途径 一是内源性的，由核蛋白分解代谢产生，约占总量80%。 二是外源性的，由富含嘌呤食物分解代谢产生，约占总量20% 尿酸主要经肠道(1/3)、肾脏(2/3)排泄,缺血,腺苷释放,腺苷,尿囊素,鸟嘌呤,次黄苷,腺嘌呤,黄嘌呤,次黄嘌呤,尿酸,血流改善,嘌呤代谢,尿囊酸,肾脏清除,鸟嘌呤 脱氨酶,磷酸酶,磷酸酶,负反馈,腺嘌呤脱氨酶,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,其他种属,尿酸氧化酶,尿囊素酶,尿素,乙醛酸,尿

2、酸代谢途径,腺嘌呤脱氨酶,+,肠道,肾小球滤过 近端肾小管 起始部 S1 段重吸收 中 部 S2 段分泌 终末部 S3 段重吸收 排出占滤过总量的6%-12%,尿酸,重吸收98100%,4044%重吸收,分泌50%,尿酸,重吸收98-100%,40-44%重吸收,分泌50%,尿酸排泄的四室效应,尿酸作用的“双重性”,人类在进化过程中，尿酸酶基因的沉默使尿酸成为嘌呤代谢的最终产物 在生理状态下，尿酸是体内主要的内源性水溶性抗氧化剂之一，其抗氧化、清除自由基的作用类似维生素C 尿酸水平长期、慢性的升高将对机体产生有害作用,高尿酸血症(Hyperuricemia, HUA)诊断定义,正常嘌呤饮食状态

3、下，非同日两次空腹血清尿酸水平： 男性 420mol/L 女性 357mol/L 没有发作痛风的HUA称为无症状HUA,2009年高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识,根据近年各地HUA患病率的报道，保守估计： 目前我国约有HUA者1.2亿，约占总人口的10% 高发年龄为中老年男性和绝经后女性 近年来年轻化趋势加剧,HUA患病率,2009年高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识,HUA的流行病学(老年),中华风湿病学杂志,2005,9:280,血尿酸增高,1500 例，年龄60岁老年人 以血尿酸440mol/L为界限,原发性HUA (与遗传有关) 內源性尿酸生成过多 尿酸清除过低,继发性

4、HUA 肾脏排泄减少 肾功能不全，肾小管分泌受抑制(剧 烈运动、饮酒、禁食使乳酸和酮酸 类产生过多)，重吸收增加(利尿剂) 尿酸产生过多 高嘌呤饮食，白血病、多发性骨髓 瘤、真性红细胞增多症,HUA发生病因,HUA发生病因,嘌呤合成代谢增 强，尿酸生成过多,肾脏排泄减少,老年人是HUA的易患群体,生理性退化 随着年龄增长，肾功能呈减退状态； 绝经后女性缺乏雌激素保护效应。 老年人易患疾病多 糖尿病、高血压、冠心病、心衰、慢性肾脏疾病等都可造成肾脏损害而影响肾功能，引起尿酸排泄减少； 噻嗪类利尿剂、硝苯地平、普萘洛尔、烟酸等长时间应用，也将阻止尿酸排泄。,内 容,尿酸的一般概念 高尿酸血症的危害

5、 高尿酸血症的防治,HUA的并发症,痛风。主要临床表现有： 痛风性关节炎、痛风石。长期反复痛风发作，将引发关节畸形、痛风性肾病甚至肾功能衰竭 HUA对肾脏的直接损害： 高尿酸肾病、肾结石、急性肾梗塞及肾功能衰竭,HUA和代谢综合征及其各组分的交互影响,流行病学研究显示，HUA患者常合并中心性肥胖、高血糖、高血压、血脂紊乱等MS的临床特点 MS之父Reaven教授提出将HUA纳入MS诊断中,MS,胰岛素抵抗,Choi HK, Ford ES. Am J Med, 2007, 120: 442-447.,2009年高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识,胰岛素抵抗,糖酵解过程中的关键酶 3磷酸甘

6、油醛脱氢酶活性下降,HUA,骨骼肌中尿酸前体生成亢进,一氧化氮生成障碍 血管舒缩功能失调,血管内皮损伤呈剂量依赖性,胰岛素抵抗与HUA,高胰岛素血症刺激肾小管Na +-H+交换增加，在泌H+的同时，使尿酸重吸收增多,骨骼肌因血液灌注降低对葡萄糖的利用率下降,NHANES3： 不同血尿酸水平人群MS患病率,mol/L,%,70.7%,40.8%,18.9%,19881994年间8669例年龄20岁被调查者资料进行分析,Choi HK, Ford ES. Am J Med, 2007, 120: 442-447.,高尿酸血症,RAS系统,一氧化氮合成酶，交感 神经活性亢进、诱导盐敏感性基因 表达,

7、内膜炎症物质,胰岛素抵抗,高血压,盐微结晶析出沉积于血管壁,血小板激活 粘附聚集和 血栓形成,利尿剂,血乳酸 水平,血容量,尿酸重吸收,微血管病变 组织缺氧,尿酸 清除,鹿特丹研究： HUA是心血管疾病的重要危险因素,n=4385，基线无脑卒中和冠心病，平均随访8.4年,Alderman M, et al. Current medical research opinion. 2004;20(3):369-79.Bos MJ, et al. Stroke. 2006;37:1503-1507.,高血压患者常伴有尿酸代谢异常：未治疗的高血压患者高尿酸血症约占1/4，利尿剂治疗的患者中约40-50%

8、，恶性高血压或肾功能不全者中约75,不同血尿酸水平与高血压、MS相关性研究,277例新诊原发性高血压患者。年龄36-55岁(45.69.3岁) 排除肝肾疾病、甲状腺和其它内分泌疾病、血液疾病、肿瘤、痛风等，采取血标本前4周未使用过利尿剂、别嘌呤醇、促尿酸排泄药 MS(2005年IDF)患病率为71.5% 利用计算机将血尿酸水平分为4组,邢小燕，付佐娣，李玉凤等总结,在相同血压水平下，血尿酸水平和MS患病率存在连续性的关系 (n=277),mol/L,%,72.8%,70.6%,57.6%,85.7%,邢小燕，付佐娣，李玉凤等总结,研究启示,4组人群的BMI、腰围、TG、血糖(FPG、PG2h)

9、 随着血尿酸水平升高有逐渐增加的趋势，而HDL-C水平逐渐下降 Logistic回归分析发现，在排除年龄、性别、腰围、HDL-C、TG影响后，血尿酸水平升高是高血压患者发生MS的独立危险因素(P0.001) 在临床工作中应象重视体重、血压、血脂、血糖一样，重视对血尿酸的管理，以最大限度地改善高血压患者的预后，预防MS和CVD的发生。,邢小燕，付佐娣，李玉凤等总结,2009年一项Meta分析： HUA和2型糖尿病,收集了1966-2009年期间11项研究 累计样本42,834人，平均随访时间为213.5年，3,305例患者发生了2型糖尿病 结果显示SUA水平每增加59.5mol/L，进展为2 型

10、糖尿病的危险性增加1.17 倍,Kodama S, et al. Diabetes Care, 2009, 32: 1737-1742.,HUA和2型糖尿病,在一些横断面的研究中采用葡萄糖钳夹、胰岛素曲线下面积、HOMA-稳态模型等方法，均看到了HUA患者胰岛素敏感性下降。糖耐量低减伴HUA患者胰岛细胞功能受损的程度要高于不伴HUA的患者 HUA对胰岛细胞的直接损害,Simental-Mendia LE, et al. Diabetes Metab Res Rev, 2009, 25: 535-541,20世纪50年代 Gertler等,尿酸和CVD的 相关性,荟萃分析 机制研究,芝加哥心脏研

11、究 NHANES1 MONICA研究 Honolulu心脏研究 Framingham心脏研究 等,尿酸和CVD 的相关性,HUA是CVD的： 独立危险因素？ 协同因素？ 混杂因素？,HUA和CVD,HUA致心脑血管事件的机制,HUA,血管内皮功能损伤 血小板粘附、聚集 血小板血栓形成,氧化应激 脂质过氧化 炎性级联反应 平滑肌增殖,AS,MS,高血压,Masuo K. Hypertension ,2003,42:474 Maxwell A J。J Am Coll Cardiol, 2001, 38: 1850,目前告诉我们的信息：,尽管现有的研究结论并不一致，但HUA肯定是CVD的一个非常危险

12、的致病因素 需要有大规模前瞻性、随机对照临床研究： 证实干预HUA能减少CVD发生，以证明HUA对CVD的独立致病作用； 界定SUA适宜的控制水平,邢小燕、杨文英.中华医学杂志.2010,内 容,尿酸的一般概念 高尿酸血症的危害 高尿酸血症的防治,2009年高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识,心血管、肾脏、内分泌代谢等多学科专家参与制定 强调HUA无论有无症状都要引起充分的关注，降尿酸治疗有望成为防治CVD的一条新途径 对如何规范地诊断和防治HUA做了说明,专家共识： 对无症状HUA患者的治疗建议,HUA治疗目标值：血尿酸475umol/l给予药物治疗; 无合并症时血尿酸值535umol

13、/l给予药物治疗。,改善生活方式,少吃动物内脏（肝、肾、骨髓）及海鲜(沙丁鱼、蟹、虾)、浓排骨汤、黄豆、嘌呤高的蔬菜(香菇、菜花、菠菜、芹菜)等 多喝水，每日保持15003000毫升 禁酒，酒精易使体内乳酸堆积，对尿酸排出有抑制作用，易诱发痛风。忌啤酒和白酒，啤酒加海鲜应绝对禁止,改善生活方式,每日适量红酒有助于降低血尿酸 戒烟 坚持运动，控制体重。每日中等强度运动30分钟以上。肥胖者应减体重，使体重控制在理想范围,积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素,血脂紊乱 高血压 高血糖 肥胖 吸烟,HUA患者避免应用升高血尿酸的药物,如噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等 需

14、长期服用肠溶阿司匹林且合并HUA者，可选用促进尿酸排泄的药物或碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上，以利尿酸排泄 对于需用利尿剂且合并HUA的患者 ，选择噻嗪类利尿剂以外的利尿药物,增加尿酸排泄的药物,1 抑制肾脏对尿酸的主动再吸收 代表药物为苯溴马隆、丙磺舒等； 由于促进尿酸排泄，可能引起尿酸盐晶体在尿路沉积，有尿酸结石的患者属于相对禁忌症； 丙磺舒用于肾功能正常的HUA患者，苯溴马隆可用于轻中度肾功能不全(Ccr20ml/min )的患者，但需加强对肾功能的监测。,增加尿酸排泄的药物,2 碱化尿液 碳酸氢钠3-6g/d，分3次口服； 尿PH维持在6.2-6.9范围最为合适，有利

15、于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出； 尿PH超过7.0易形成草酸钙及其它类结石的形成。,抑制尿酸合成的药物,代表药物为别嘌呤醇，成人初始剂量一次50mg，一日12次，每周可递增50100mg，至一日200300mg，分23次服，一日最大量不得大于600mg； 同样需要多饮水，碱化尿液； 服用期间定期查肝功能、血常规。大约2的患者对别嘌呤醇过敏，轻度过敏者（如皮疹）可采用脱敏治疗，重度过敏者（迟发性血管炎，剥脱性皮炎）禁用。严重肝肾功能不全(Ccr15ml/min) 和明显血细胞低下者禁用。,2007年欧洲痛风和尿酸防治指南指出，HUA患者如发生痛风发作，应积极给予抗炎镇痛药物治疗，但不需停用原用降尿酸药物 白血病、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症患者核酸代谢加速，尿酸大量生成；或肾功能衰竭患者痛风发作时不建议用促尿酸排