阿片受体的功能差异与镇痛药的选择总结

1、,阿片受体的功能差异 与镇痛药的选择 张良成,伤害性疼痛机制图 (皮层、丘脑、下丘脑、脑干、边缘系统)脊髓上感受、整合 脊髓水平的感受、整合、传递 伤害性信号初级感觉神经元 伤害性信号传导纤维 (A 、C 纤维 ) 有髓伤害感受器(A纤维末梢)无髓伤害感受器(C 纤维末梢),疼痛干预的位点 Opioids Alpha2 agonists Local anesthetics Opioids Alpha2 agonists Local anesthetics Local anesthetics Anti-inflammatory Opioids,伤害性刺激传导通路及镇痛靶点,一、阿片受体及功能特点

2、概 述,阿片受体已为人们所功能识，但对其结构特征、功能特点的探索仍远未完成. 阿片受体因其分布广泛、功能多样、而且不同阿片受体间在功能上相互作用有关，药理学作用非常复杂 研究提示,受体介导的脊髓镇痛需要受体的存 在 在特定的条件下，、受体具有协同作用,一、阿片受体及功能特点 1.阿片镇痛作用 民间，阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。 人们对阿片的研究从未停歇. 1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品 逐渐发现，作为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物的阿片，含有20多种生物碱，包括吗啡和可待因罂粟碱。,一、阿片受体及功能特

3、点,2.阿片受体发现 吗啡类制剂严格的构效关系、立体特异性、强大 的镇痛效应、可特异性拮抗特异性阿片受体 1971年Goldstein首先用放射性配体结合法证明 脑内有与阿片特异性结合的物质。 1973年不同的实验室(Simon,Snyder,Terenius)各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。 早期发现了、三型，但后来证实不属于阿片受体系列,一、阿片受体及功能特点,3.阿片受体的天然底物 1975年发现了阿片受体的内源性配体(内源性阿片肽)亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽, 后来又相继发现了强菲肽及其它阿片肽。归纳起来有三大类： 脑菲肽 强菲肽 -内菲肽

4、1997年,一、阿片受体及功能特点,4.阿片受体的多样性 （1）分布广泛中枢阿片受体 在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在,但分 布不均匀 解剖上,集中于导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核 和脊髓胶质区 功能区域上,分布于痛觉传导区以及与情绪和行为有关 的区域 近来发现，外周组织也存在阿片受体分布,一、阿片受体及功能特点,4.阿片受体的多样性 （1）分布广泛外周阿片受体 外周阿片受体 解剖上,三种经典阿片受体(,)在感觉神经元、背根 神经节细胞和初级传入神经末梢均有分布 Meissner小体内传入纤维/无髓鞘感觉神经末梢可找到阿片受体,但交感节后神经上无分布 局部炎症反应区域的神经末梢表达较

5、多阿片受体 受炎症的精密调控,介导的镇痛作用炎性疼痛尤其显著,一、阿片受体及功能特点 4.阿片受体的多样性 （2）结构多样性多种分型 通过整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究,比较清楚的阿片受体有三种(经典): 、和 ，以及ORL1，以及新型而较少了解的阿片受体、和 。,一、阿片受体及功能特点,3. 阿片受体的多样性 （2）结构多样性多种亚型 药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型, 1、2、3？ 1 、 2 ？ 1、2 随着研究的深入，将会发现更多的亚型,一、阿片受体及功能特点 3.阿片受体的多样性 （3）功能多样性 阿片受体分布部位涉及多方面功能区域。 这些区域与疼痛的传入、

6、整合及感受,精神情绪、呼吸循环调节及咳嗽反射、胃液分泌等有关 阿片受体与不同配体,及配体与不同受体的结合能力存 在明显差异 不同部位的受体,被相同激动剂激活,产生不同的生物 效应 与个体和种属生存行为一些最基本反应如对伤害性刺 激、应激、奖赏和主动性等反应密切关联 阿片系统对一些自主功能如呼吸、体温调节、胃肠运 动及免疫亦有调节作用,一、阿片受体及功能特点,阿片受体激动与效应关系,效 应受体,脊髓以上水平,镇痛+*+,呼吸抑制+-,缩瞳+,止咳+-,镇,静(欣快),+,+,（焦虑,+ ，烦,燥不安）,胃肠 活动 (抑制)+-,免疫抑制+-,脊髓水平镇 痛+*+*,外周+,注：+ 有作用，-无作

7、用； 可疑；* 主要部位,一、阿片受体及功能特点,阿片受体亚型与效应,受体 亚型 分布位置功能代表药物,mu (),1 2,脑:导水管周围灰 质,内侧丘脑,杏仁,1:,脊髓上镇痛,吗啡，哌替啶 ，芬太尼类，,OP3 (I),核 脊髓:脊髓胶质区 周围：,2: 呼吸抑制,较少胃肠蠕动,恶心呕吐,心率减慢， 药物依赖性,羟考酮,kappa () OP2 (I),1, 2, 3,脑 脊髓 周围：,spinal analgesia 脊髓镇痛镇静和轻度呼吸抑制,喷他佐辛，布托啡诺，地佐辛,delta () OP1 (I),1, 2,脑,analgesia 镇痛 平滑肌效应，缩瞳,？ （内源性脑啡 肽）,

8、一、阿片受体及功能特点 （3）功能多样性受体激活的效应(1),内啡肽, 镇痛脊髓上(脑干,1)/脊髓(1)/外周, (/不参与吗啡镇痛) 僵住症(肌阵挛)1 体温降低等1 呼吸抑制2 心率减慢、血压下降 脊髓上2 肠蠕动抑制肠壁(环形)肌2受体 恶心呕吐延髓呕吐中枢化学感应区的2阿片受体激活？ 瘙痒受体 (位于三叉神经脊束核瘙痒中心),、？ 淡漠、嗜睡及过度镇受体 欣快和成瘾性受体,一、阿片受体及功能特点 （3）功能多样性受体激活的效应(2) 瞳孔缩小 精神症状(认知错乱、幻觉) 休克由(和)受体介导 神经-内分泌-免疫网络调节受体 几乎所有免疫细胞上都有不同的神经递质(包括阿片肽)及内分泌激

9、素的受体。受体激活,抑制T细胞增殖,抑制巨噬细胞吞噬功能和NO释放,受体功能注释,1.恶心呕吐与1有关,发生率约30, 一般发生于用药初期,随着用药时间的延长, 而逐渐减轻并完全消失症状大多在47天内缓解。 存在个体差异, 应排除便秘、脑转移、化疗、放疗、高钙血症等因素的影响,2.普通人群中便秘的发生率约10%,65岁的老年人20%,癌症患者约50%,晚期癌症患者约78%,服用阿片类药物的癌症患者便秘发生率为90%100%。机制：与肠肌丛阿片受体结合，使环状肌收缩大于纵形肌，从而导致肠蠕动减慢，直肠括约肌张力增加；结肠黏膜分泌减少；降低直肠对张力的敏感性。,3.频率减慢, 呼吸变浅, 通气量减

10、少, 口唇发绀 ，血气分析可表现为低氧高二氧化碳。 处理: 持续或间断给氧,必要时可使用呼吸兴奋药。一旦出现严重呼吸抑制,可用纳洛酮缓解,必要时进行人工呼吸. 每23min给予纳洛酮4080g (12gkg-1) , 直至患者神志、呼吸好转. 最大剂量为2mg,作用时间为1h,给药后监测2h,以防止再次出现镇静现象。,4.肌痉挛偶与阿片类药物治疗有关，与服用剂量相关，但不可预测。不会随用药时间的延长而耐受 5.用药期间急性发作的精神症状(认知错乱、幻觉等)常可能与阿片类药有关,一、阿片受体及功能特点脑啡肽,（3）功能多样性 受体激活的效应 镇痛脊髓上(不明显？) 抗镇痛降低受体激动剂镇痛效果(

11、P物质与受体联合作用) 耐受性(耐药)背根节神经元受体接受激动剂或伤害性化学刺激 成瘾性小 降低受体激动剂(吗啡)引起的戒断症状U50488(脊髓水平) 降低受体激动剂(吗啡)引起的成瘾性 阿片受体(1)通过激活KATP 通道介导了离体鼠心肌缺血预处理保护作用, 阿片受体也介导了吗啡的心肌保护作用(心肌阿片受体以为主, 其次为，血管壁以为主；心脏激活有负性肌力作用, 并抑制心肌对 ),一、阿片受体及功能特点强啡肽,（3）功能多样性(中枢) 受体激活的效应 镇痛脊髓上( 大脑皮层) 镇静 缩瞳 利尿 脑内受体可对抗多种受体介导的活性 焦虑 无呼吸抑制 无便秘 无耐受性等 无成瘾性？对吗啡依赖形成

12、协同受体的作用？,一、阿片受体及功能特点 （3）功能多样性 ORL1受体激活的效应 痛觉的调制 学习、记忆力、情绪活动有关 抑制心血管活动,使血压下降心率减慢,二、阿片受体激活的镇痛机制 伤害性感受神经元、传递神经纤维/突触前膜、感 受器表面阿片受体,二、阿片受体激活的镇痛机制 (1) 阿片类物质激活相应的受体, 通过藕联的G蛋白信息传递,抑制腺苷酸环化酶和钙通道的活性,激活钾通道, 产生： 降低神经元的反应性, 从而产生镇痛效应 抑制伤害性信号的传递 减少神经递质及化学性伤害性因子的生成,二、阿片受体激活的镇痛机制 （2）脑啡肽、强啡肽、内啡肽等通过与阿片受体结合抑制腺甘酸环化酶, 使突触后

13、神经细胞内cAMP 生成减少,使神经递质释放减少,从而产生突触后抑制作用。,三、镇痛药物的选择,三、镇痛药物的选择,疼痛干预的位点 Opioids Alpha2 agonists Local anesthetics Opioids Alpha2 agonists Local anesthetics Local anesthetics Anti-inflammatory Opioids,伤害性刺激传导通路及镇痛靶点,三、镇痛药物的选择,1.伤害性疼痛的药物, 局麻药 Alpha2受体激动剂 非甾体抗炎药 阿片类药,三、镇痛药物的选择2.阿片类药的应用,传统阿片类药的受体选择性 Mu()阿片受体激

14、动剂, 镇痛效果强大 副作用多,吗啡，哌替啶、芬太尼、苏 芬太尼、瑞米芬太尼 .,三、镇痛药物的选择 受体激动剂,3.传统阿片类药的副作用, 呼吸抑制 淡漠、嗜睡及过度镇或头晕受体 恶心呕吐延髓呕吐中枢化学感应区的阿片受体激活？ 自主神经系统变化(体重减少、体温下降) 免疫抑制(长期应用吗啡会出现) 瘙痒 躯体依赖和成瘾(精神依赖)而不是、受体非选择性激活 耐受 便秘肠壁(环形)肌2受体激活, 环形肌收缩, 肠蠕动抑制 僵住症(肌阵挛)1,用药初期或过量的不良反应暂时性，一般出现在用药的最初几天，数日后症状多自行消失,不耐受或长期 化不良反应,三、镇痛药物的选择3.阿片类药的副作用,严重的不良

15、反应, 成瘾, 呼吸抑制死亡 （吗啡类药物引起的死亡人数已经,超过车祸的死亡人数,三、镇痛药物的选择,3.阿片类药的副作用 受体激动剂 产生躁动 平滑肌张力增高 受体激动剂 运动减少 厌恶感,三、镇痛药物的选择,4.阿片类药的研发和选择 阿片类药物的各种不良反应令临床医生用药 产生许多顾虑。 是否具有成瘾性已作为评价镇痛药应用价值 的重要指标。 开发选择性高、副作用小，即全新结构的或 新作用机制的镇痛药物,三、镇痛药物的选择,4.阿片类药的研发和选择 高选择性1受体亚型激动剂 外周阿片受体激动药 Delta阿片受体激动剂 Kappa阿片受体激动剂 阿片受体激动-拮抗剂 阿片受体部分激动剂,三、

16、镇痛药物的选择,4.阿片类药的研发和选择 受体介导药物通常具有很强的镇痛作用,但是伴有一些严重的缺点,如抑制呼吸、恶心呕吐、便秘、躯体和精神依赖等 选择性受体激动剂不仅具有较强的镇痛作用, 而且克服了受体药物相关的副作用 寻找强效、高选择性阿片类镇痛药的工作异 常活跃,绿色镇痛药物滥用倾向低 阿片受体激动-拮抗剂 阿片受体部分激动剂,阿片受体激动剂麻醉药精药二类药,吗啡芬太尼美沙酮哌替啶布桂嗪可待因,布托啡诺丁丙诺菲喷他佐辛 地佐辛,在美国未被列入控制药物, 在我国未被列入麻醉药品,三、镇痛药物的选择,阿片受体部分激动剂,阿片受体激动-拮抗剂 ？,阿片受体混合激动-拮抗剂,4.阿片类药的研发和

17、选择 阿片受体激动-拮抗剂,阿片受体部分激动剂,概念一 指某些阿片类药物对某型阿片受体(如)产生激动作用,发挥相应的效应，而对另一型阿片受体(如)产生拮抗作用。,4.阿片类药的研发和选择 阿片受体激动-拮抗剂,阿片受体部分激动剂,概念二 许多药物能对一种以上的阿片受体产生部分激动：,即该类药作为配体与受体结合后产生的效应小于最大效应。 此时发挥“阿片受体部分激动剂”效应 当该类药与高浓度的纯阿片受体联合使用时，可取代纯激动剂与阿片受体结合，使得该受体仅发挥部分效应而不能发挥完全效应。 此时发挥“阿片受体拮抗剂”效应 后者的拮抗作用可体现出临床药理意义：降低完全激动剂的效果，减轻完全激动剂的不良

18、作用。如受体，地佐辛正常剂量使用时,阿片受体激动-拮抗剂 阿片受体部分激动剂, 若向低浓度的纯激动剂中加入阿片受体部分激动剂，由于体内阿片受体并未完全被纯激动剂结合，部分激动剂就发挥增效作用，则总体效果会加强。 此时部分激动剂发挥了附加作用 有人认为，“阿片受体激动-拮抗剂”的概念或名称并不完全正确，采用“ 阿片受体部分激动剂”概念更合适,4.阿片类药的研发和选择,优点： 阿片受体部分激动剂, 对呼吸抑制有封顶效应 恶心呕吐发生率较低 成瘾性低 . 尽管如此，即使在常规剂量下，也必须密切关注部分激动剂对呼吸的抑制作用！,4.阿片类药的研发和选择 阿片受体激动-拮抗剂 目前临床使用的非纯()阿片

19、受体激动剂属于“概念二”范畴。 布托啡诺 丁丙诺菲, 喷他佐辛 地佐辛,受体数量上的部分激动剂量有关作用程度上的部分激动特性有关,布托啡诺 主要通过作用于K阿片受体产生镇痛效应 对和阿片受体的作用甚微 对三种受体作用强度比较：K= 1：4：25 即部分激动阿片受体,丁丙诺啡 别名：丁丙吗啡、沙啡 丁丙诺啡系六十年代中期合成的阿片受体部 分激动剂 纳布啡 别名：纳丁啡 噻吩诺啡,阿片受体部分激动剂 喷他佐辛(又名:镇痛新) 地佐辛,阿片受体部分激动剂地佐辛 是新合成的、结构类似于镇痛新的阿片受 体部分激动剂, 其镇痛作用强于镇痛新 对受体产生激动作用,对受体有部分激动 作用,4.阿片类药的研发和

20、选择 阿片受体部分激动剂地佐辛 可激动受体和部分激动受体，单独用药时，镇痛效果是其对两种受体作用的结果,阿片受体部分激动剂地佐辛 不产生典型的受体依赖,因此可使胃肠平滑肌 松弛,减少恶心呕吐的发生率 地佐辛对受体活性较弱,不会产生烦躁焦虑感,地佐辛 作用机制 地佐辛主要通过激动、受体，对受体部分激动剂特点，产生镇痛作用，镇痛效果较强，在人体内吸收、分布迅速，表观分布容积大、半衰期长、清除慢，所以地佐辛镇痛起效快、镇痛时间久；使呼吸抑制和成瘾的发生率降低，且地佐辛对阿片受体活性极弱，不产生烦躁焦虑感。,地佐辛 有报道地佐辛具有良好镇痛效果，但与纯受体激动 药比较略低 研究中, 地佐辛5-10mg

21、与环丁羟吗喃(布托啡诺)1- 2mg或哌替啶50-100mg的或等当量的吗啡比较镇痛作用相等, 在多次使用后, 作用持续时间有时可延长。 0.8g/kg的地佐辛与16g/kg的芬太尼比较，镇痛效果 无明显差异，但副作用明显降低 地佐辛联合舒芬太尼术后镇痛,在减少阿片类药物用量 的基础上,能达到与单用阿片类药相当的镇痛作用,地佐辛VS吗啡,方法: 单支剂量地佐辛5mg静注镇痛疗效优于5mg吗啡 (206例患者) 结论: 用药后 15分钟起效, 持续6小时有效 医生和病人对地佐辛的镇痛满意率高于吗啡,地佐辛VS喷他佐辛,地佐辛（5mg/支） 喷 他佐辛（30mg/支）,国家级新药老药,镇痛强度吗啡

22、吗啡的1/3,持续时间4-6小时2-3小时,日最大剂量24支8支,安全性,地佐辛的身体依赖性低于吗啡和喷他佐辛,地佐辛的精神依赖性低于丁丙诺啡和布托啡诺,少有出现戒断症状,地佐辛 VS 布托啡诺,方法： 地佐辛10mg；布托啡诺2mg；安慰剂； 肌肉注射 (60例恶性肿瘤患者) 结论：地佐辛镇静分数低于布托啡诺，安全性高,联合应用 地佐辛与其它纯阿片受体激动剂联合使用，需弄清其“部分激动”或“激动-拮抗”的概念,地佐辛 + 吗啡,地佐辛 + 芬太尼,联合用药的效果=纯激动+部分激动+激动 受体激动拮抗剂与受体激动剂联合用药有助于减少单用后者的不良反应，增强疗效,地佐辛的联合用药 Dezocin

23、e is an opioid analgesic with both agonist and antagonist activity. It is equipotent with morphine. It has been used as a post- operative and cancer analgesic. Studies in healthy volunteers suggest that dezocine may be combined with morphine to increase analgesic effects without exacerbating respira

24、tory depression. 可以与吗啡联合使用，联用增强镇痛效果，但不增加呼吸抑制 Dezocine+morphine 可以与选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAIDs联合使用，增强止痛 作用，减少不良反应 Dezocine+Selective COX-2 inhibitors 单独应用于中、小手术后镇痛 Kevin Bylund , xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, 2008, Pages 101-5,药代动力学 地佐辛, 肌注1530分钟生效， 起效迅速, Tmax（达峰时间）为1090分钟, 平均终末T1/2为2.

25、4小时(1.27.4小时), 平均分布容积为10.1L/kg(4.720.1L/kg), 平均清除率为3.3L/hr/kg(1.77.2L/hr/kg), 肝肾代谢，约有所用剂量的2/3是由尿排泄，其中99%以,葡萄糖苷酸的共轭物，其中有1%为原形药,静推,肌注静滴,肌注：成人单剂量为1-4支 ，推荐2支。必要时每隔3-6小时给药一次，一天最,多不超过24支。 静推：初剂量为1支。以后1/2-2支/2-4小时。（缓慢） 静滴：按1支溶于50ml生理盐水，缓慢滴注（10min以上）,地佐辛主要优点： 在临床剂量，地佐辛与吗啡等效，或者要略强于吗啡 地佐辛呼吸抑制较轻，呼吸抑制有封顶效应。70kg

26、体重病人，使用30mg时候，呼吸抑制达到峰值，止痛和呼吸抑制效应约与20mg吗啡等效。 不良反应少，恶心呕吐，精神异常，过度镇静，便秘发生率很低 。 药物依赖性低。强效镇痛，安全性高，不良反应少，依赖性低 1 Serial Intravenous Doses of Dezocine, Morphine, and Nalbuphine in the Management of Postoperative Pain for Outpatients. Anesth Analg 1993:533 2 Randall C. New agonist/antagonist analgesics, Bailliere Clinical Anaesthesiology 1995,9:83-92 3 Dezocine: A Preliminary Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Efficacy Drugs. 1989:226 4 Assessment of dezoclne for morphme-hke subjective effects and miosis Chn