免疫学 第3章 受体与信号：B细胞和T细胞受体

1、1901emil von behring, germany, 血清抗毒素； 1905robert koch, germany, 结核菌相关的细胞免疫； 1908elia metchnikoff 高度多样的；在每个个体中（具有）由受体基因遗传重组产生的极大数量的受体 记忆反应：有些（见于无脊椎动物的天然反应和小鼠/人的nk细胞）；持久的记忆，随后的（再次）感染具有更大程度的更快反应 我/非我区分：完美的，在宿主内无微生物特异的我/非我模式；非常好的，偶然因（我/非我）区分失败导致自身免疫疾病 血液或体液中可溶性成分：许多抗微生物肽和蛋白和别的介质；抗体和细胞因子 主要细胞型：噬菌细胞（单核细胞，

2、巨噬细胞，中性粒细胞），自然（nk）杀伤细胞,别的白细胞，上皮细胞和内皮细胞；t细胞，b细胞，抗原-递呈细胞。,表3-1 天然免疫和适应免疫,第三章 受体与信号：b细胞和t细胞受体receptors and signaling: b and t-cell receptors,第三章 受体与信号：b细胞和t细胞受体,抗原和抗原结合分子 抗体：b细胞抗原受体 tcr: t细胞抗原受体 b细胞和t细胞受体信号 b细胞和t细胞受体的产生,第一节 抗原与抗原结合分子,抗原性与免疫原性,免疫原性(immunogenicity),诱导体液和/或细胞介导的免疫反应的能力。 抗原性(antigenicity),

3、与免疫反应最终产物(如抗体和/或t细胞表面受体)特异结合的能力。 有免疫原性也有抗原性，但是反之并非这样。,抗原与半抗原,免疫原(immunogen), 具有免疫原性 半抗原(hapten), 仅具有抗原性 抗原/免疫原(antigen /immunogen,在同一动物机体内是同意词)，能够诱导机体免疫反应并与相应抗体或t细胞受体发生特异反应的物质。 一个物质能否作为抗原，既取决于机体，也取决于抗原本身,免疫系统的抗原结合分子,抗体 (免疫球蛋白，ig) t细胞受体(tcr) 主要组织相容性复合体(mhc),导致免疫原性的抗原特性,外源性 分子大小 mw.5000-10000 化学组成与复杂性

4、 如异聚物比同聚物免疫原性更强 抗原加工和递呈的敏感性 如不可溶的大分子通常是比可溶性小分子免疫原性更强（不可溶的大分子易于吞噬和加工）；不能被降解递呈的大分子物质免疫原性很低。,外源性(foreignness),机体对“我/非我” (self/nonself)的识别导致免疫反应 我 耐受 (在淋巴细胞发育期间未成熟淋巴细胞与自身成分相接触，克隆清除) 非我 反应 (抗原在这一关键时期没有与未成熟淋巴细胞相接触) 免疫原与被免疫动物之间在系统发育上距离的远近，免疫原保守性的强弱，影响免疫原性的强弱。,导致免疫原性的生物系统,宿主的遗传组成 宿主的抗原结合分子（mhc，bcr和tcr等）基因严重

5、影响免疫原性 抗原的免疫方式 免疫剂量、免疫途径与免疫次数 佐剂的使用,佐剂(adjuvants),定义：当与抗原混合一起注射能增强抗原免疫原性的物质。 佐剂增强免疫原性的主要表现方式： 1）延长抗原的存在 2）增强辅刺激信号 3）局部炎性增强(肉芽肿，granuloma，或其它炎性细胞反应) 4）使被刺激的淋巴细胞非特异性增殖 费氏佐剂(freunds adjuvants) 1)不完全佐剂(ifa): 石蜡油、羊毛脂等，可减少抗原用量到1%，延长抗体合成期 2)完全佐剂(cfa): 在ifa中加入结核菌或该菌细胞壁，其作用在于增强宿主细胞介导的免疫应答及抗体合成,常用佐剂基本作用方式,费氏佐

6、剂,延长抗原的存在,增强辅刺激信号,局部炎性增强,非特异性刺激淋巴细胞,抗原表位(epitopes),免疫细胞不识别或作用于完整的抗原分子，替代的淋巴细胞仅识别大分子中个别的位点，这些位点称为抗原表位(epitopes)或抗原决定簇(antigen determinants) 淋巴细胞与复杂抗原的相互作用，可能发生在抗原结构的几个不同水平上。 b、t淋巴细胞识别不同的抗原表位。,b细胞抗原表位的特性,天然蛋白的b细胞抗原表位通常由蛋白表面的亲水氨基酸组成，易于接近膜结合或自由的抗体。 顺序抗原表位(sequential epitopes),连续抗原表位(continuous epitopes)

7、,蛋白质一级结构 结构抗原表位(continuous epitopes),不连续抗原表位(discontinuous epitopes)，蛋白质三级结构,蛋白质结构与抗原表位,一级结构与顺序表位 二级结构与抗原反应性 三级结构与结构表位 四级结构与结构表位、免疫原价数,半抗原的免疫特性,半抗原仅具有抗原性（反应原性，特异性） 当与某种载体偶联后（半抗原载体结合物，hapten-carrier conjugate）能表现免疫原性 半抗原载体结合物的特异性存在三类抗原决定 1）半抗原决定簇 2）未受影响的载体蛋白表位 3）半抗原和载体分子结合区形成的新表位,第二节 抗体：b细胞抗原受体,抗体(an

8、tibody),抗体，是与特定抗原发生特异性结合的蛋白质(免疫球蛋白,ig) b细胞表面抗体识别免疫原，启动记忆b细胞和浆细胞的增殖和分化 浆细胞分泌具有抗原特异性的可溶性抗体分子 可溶性抗体分子与亲本b细胞表面受体具有相同的抗原识别性,抗体的基本结构与功能,共同的4肽链结构：两条相同的轻链(l, 22,000 da), 两条相同的重链(h, 55,000 da) 每条轻链和重链间通过二硫键和非共价键连接成异二聚体(h-l)，两个相同的h-l再结合成(h-l)2的抗体基本结构 不同抗体间，轻链和重链最初的约110aa是改变很大的，称为可变(variable, v)区；其余部分则相当保守，称为固

9、定(constant, c)区。 重链上连有糖链。 抗体的基本结构是与其功能（抗原结合；效应功能介导）相对应的,免疫球蛋白基本结构的发现,1940年前后，tiselius fc (fragment, crystallizable),150，000da,50，000da,45，000da,100，000da,50，000da,22，000da,多发性骨髓瘤与抗体氨基酸序列的研究,一个问题：-球蛋白中的抗体群是有许多不同抗体组成的，而aa序列分析需要纯蛋白 正常个体的浆细胞，末期细胞，仅在有限的时间分泌抗体。 多发性骨髓瘤（multiple myeloma）病人的骨髓瘤细胞（肿瘤浆细胞）能无限增殖

10、，持续分泌特异性抗体。患者血清中95%的免疫球蛋白是这种骨髓瘤蛋白，其中许多病人的骨髓瘤细胞分泌超量的轻链蛋白。bence-jones首先在尿液中发现了这些超量的轻链蛋白，称为bence-jones蛋白。,normal plasma cells help protect the body from germs and other harmful substances.,myeloma cell (abnormal plasma cell) making m proteins.,轻链、重链分型与抗体分 型,根据c区aa顺序（一级结构） 轻链： (kappa) 和 (lambda) 重链： (mu

11、)、(gamma)、(alpha)、(delta)、(epsilon) 依据重链分型不同ig分为igm、igg、iga、igd和ige5类,免疫球蛋白的二级结构：反平行片层和环状结构(loops),免疫球蛋白的三级结构,免疫球蛋白的四级结构,可变区与抗原结合,不同特异性抗体可变区的氨基酸顺序比较显示，变异仅集中在其中一些独特的区域（占总氨基酸的15-20%），这些区域被称为超变区（hypervariable regions）;其余区域称为框架区（framework regions） 超变区是抗原结合位，与抗原表位互补，又称为互补决定区（complement-determining region

12、s， cdrs）。 cdrs位于环状结构。,固定区与抗体生物活性,cl和ch1：有助于提高抗原结合，升高fab臂最大旋转性，参与抗体多样性 铰链区（iga、igd、igg）,富含pro和cys，富有弹性，形成二硫键 ige、igm的ch2区功能不确定 iga、igd、igg的ch2或ige、igm的ch3连接有糖基，因而亲水性较强， igm、igg通过此结构域激活补体，发生生物学效应。 抗体fc片段上两结构域共同与细胞膜fc受体结合，发挥不同的生物学效应。,分泌免疫球蛋白(sig)与膜结合免疫球蛋白(mig),secreted immunoglobulin（sig） membrane-boun

13、d immunoglobulin（mig） sig的重链羧末端结构域（iga、igd、igg的ch3或ige、igm的ch4）在结构和功能上不同于mig的相应结构域 sig:亲水型aa组成 mig包括三段不同序列： 胞外亲水序列 疏水跨膜序列（26aa） 胞质部分,b细胞不同发育阶段表达不同类型的ig,b细胞不同发育阶段表达不同类型的ig,但表达不同类型ig的同一细胞，其抗原特异性一致。,免疫球蛋白种类与功能多样性,免疫球蛋白的抗原决定,同种型（isotype） 由c区决定 同种异型（allotype） 由c区同一基因位置上不同等位基因的差异决定 独特型（idiotype） 由可变区决定,bc

14、r=mig + ig-/ig-（co-receptors，共受体）,fc受体识别抗体fc区（适应免疫细胞影响天然免疫细胞的一种方式）,抗体b细胞 fc受体b细胞、t细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞,免疫球蛋白超家族,单克隆抗体,多克隆抗体： 抗原多个表位诱导多种b细胞克隆增生与分化，产生多种抗体的混合物 单克隆抗体：单个抗原表位诱导单种b细胞克隆增生与分化，产生单克隆抗体,单克隆抗体的产生过程,单克隆抗体与细胞分化簇(cd),细胞分化簇(clusters of differentiation, cd)：白细胞表面的免疫功能分子，通过独特的单克隆抗体的识别，能够区

15、分不同世系和阶段的免疫细胞 cd1-cd350,课后作业,请翻译ppt39页 图“单克隆抗体的产生过程”的英语词汇，并根据图简述单克隆抗体的产生过程。 下周一上课前交给班长。,第三章 受体与信号：b细胞和t细胞受体receptors and signaling: b and t-cell receptors,第三章 受体与信号：b细胞和t细胞受体,抗原和抗原结合分子 抗体：b细胞抗原受体 tcr: t细胞抗原受体 b细胞和t细胞受体信号 b细胞和t细胞受体的产生,第三节 tcr: t细胞抗原受体,t细胞受体(tcr)不同于bcr的特性,tcr是膜结合的，不出现像bcr的可溶形式 tcr的抗原结

16、合相互作用弱于抗原和抗体相互作用 tcr特异识别mhc分子和抗原肽复合物，即mhc限制是t细胞抗原识别不同于b细胞的特性,tcr的self-mhc restriction,t细胞的识别特异性不是仅仅针对抗原，而是针对结合抗原的mhc分子。t 细胞仅仅识别被自-mhc分子（self-mhc molecule）递呈的抗原，这一特性称为自-mhc限制（self-mhc restriction）。,和 tcr,成熟的t细胞表达两种tcr： 和 异源二聚体 和tcr可以划分到膜结合的免疫球蛋白超家族 大多数的t细胞含有tcr, tcr的功能尚不清楚,tcr-cd3复合物（co-receptors,共受体

17、）,cd3是在成熟的t细胞上，有5种多肽链组成的细胞表面大分子。 5种多肽链组成3个二聚体：, (zeta)或(eta)；90%以上由组成,t细胞膜辅助分子（t-cell accessory membrane molecular）,t细胞：细胞抗原受体(tcr)是识别其它细胞的膜上结合的抗原蛋白,cd4和cd8,根据表面表达cd4还是cd8，t细胞可以被分为两类： cd4+的t细胞识别结合于mhcii的抗原，这类细胞主要是辅助t细胞； cd8+的t细胞识别结合于mhci的抗原，这类细胞主要是毒性t细胞； cd4和cd8可以作为辅助受体(coreceptor)，增强tcr与mhc的结合,cd4和

18、cd8的基本结构,辅助受体增强了tcr与肽-mhc复合物间的亲和性,第四节 b细胞和t细胞受体信号,tcr与bcr是配体结合和免疫信号传导复合物,bcr与tcr识别特异性的抗原（配体结合） 共受体（ig/ig和cd3）引起免疫信号传导,共受体（ig/ig和cd3）具有胞内的免疫受体酪氨酸活化花样（itams）,t细胞与b细胞信号（tcr与bcr信号）,tcr与bcr信号的相似性,都具有受体亚单位中的功能区分性。 膜结合src蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases, ptks）活化了初期的信号传导：t细胞中的p56lck; b细胞中的lyn, blk和fyn。 具有pt

19、ks活性的大信号复合物的装配：bcr和tcr的itams提供了syk(b细胞)和zap-70(t细胞)的停靠部位。接头蛋白（adaptor）分子（b细胞中的blnk;t细胞中的lat和slp-76）提供了聚集其它复合物必需元件（如btk, plc2）的骨架。 具有下游其它信号分子的募集。 具有最终基因表达的改变。,tcr与bcr信号具有相似受体亚单位中的功能区分性,tcr与bcr信号具有相似的酪氨酸激酶活化的初期信号,tcr与bcr信号具有相似的ptks活性的大信号复合物的装配,tcr与bcr信号具有相似的下游其它信号分子的募集,tcr与bcr信号具有相似的最终基因表达的改变,第五节 b细胞和t细胞受体产生,基因表达的中心法则,b细胞发育与免疫球蛋白基因表达,抗体的特征与其基因表达,与抗体特异性相应的巨大的抗体多样性 ig中存在着重链和轻链氨基端的可变区与羧基端的固定区 具有相同抗原特异性的同型抗体，是具有既定的可变区和不同的重链固定区,抗体多样性的产生 可变区基因的重排 固定区基因的种类替换 ig基因的表达、合成、装配和分