临床药理学肝肾疾病与临床用药.ppt

1、第12章 肝肾疾病与临床用药,肝脏疾病与临床用药,肝对药物的处置作用 肝脏疾病对药动学的影响 1. 肝脏疾病对药物肝清除率的影响 2. 肝脏疾病对药物代谢的影响 3. 肝脏疾病对药物血浆蛋白结合率的影响 4. 肝脏疾病对药物胆汁排泄的影响 肝脏疾病时的用药问题,肝对药物的处置作用,生物转化 I相反应和II相反应 胆汁排泄药物 分子量300-500 肠肝循环,第一阶段代谢,第二阶段代谢,药物或 前体药,灭活的或活化的,无活性的,药物原型,氧化、还原、水解,主要由原药催化,有极性基团的药物,结合的药物,可以与葡萄糖醛酸、氨基酸、硫酸、乙酰基结合、主要由转移酶催化,极性较低，肾小管内易重吸收，排泄较

2、少,极性较低，肾小管内易重吸收，排泄较少,肾小管内 不易重吸收，排泄 出体外,Estimated Contribution of Phase I and Phase II Enzymes to Drug Metabolism,常见的肝脏疾病种类,肝炎 肝脏纤维化和肝硬化 胆汁郁积症 肝脏血管疾病 肝脏局灶性疾病 肝脏代谢性疾病 肝脏先天性异常 肝脏肿瘤,胆汁排泄障碍 肝药酶功能降低 蛋白质合成能力降低 门脉血流量减少,肝脏疾病对药动学的影响 肝清除率,肝摄取率 (extraction ratio，ER),Cin,Cout,(10 mg/L),(4 mg/L),QH（Cin Cout） QH C

3、in,ER =,Liver,药物通过肝脏时从门脉血消除的分数,肝清除率,Liver,Cin,Cout,ClH = QH x ER,QH（肝血流量）,单位时间内有多少容积（L或ml）血中药物被肝脏清除，单位为mlmin-l或mlmin-1kg-1。,1.将药物分类 高肝提取率药物 肝低提取率药物 2.了解影响药物消除的因素 肝高提取率药物肝血流量流速限定性药物 利多卡因、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米 肝低提取率药物肝内在清除能力清除能力限定性药物 氨茶碱、地西泮、华法林 3.注意：高ER又可口服的药物 如：ER 0.950.90时，吸收率将成倍增加,肝脏疾病对药动学的影响 ER意义,肝脏疾病对药动学

4、的影响 ER意义,肝硬化时高提取率药物的清除率和半衰期,注： * ml/min/kg,急性肝炎时高提取率药物的清除率和半衰期,注： * ml/min,肝硬化低提取率的药物半衰期,注： *ml/min/kg,部分苯二氮卓类药物的代谢过程,肝脏疾病对药物代谢的影响 结果不一,药物的代谢降低 如氯霉素，氯磺丙脲等 前药的活性型转化降低 如泼尼松，依那普利 首关消除改变 如维拉帕米，阿司匹林，普萘洛尔,血浆蛋白结合率,血浆蛋白结合率 血浆蛋白浓度 亲和力 竞争抑制物 血浆蛋白结合率游离型 C 疗效,毒性,肝脏疾病对药动学的影响 血浆蛋白结合率,肝脏疾病对药动学的影响 血浆蛋白结合率,血清白蛋白减少 胆

5、红素及其他内源性因素,血浆蛋白 结合率 降低,Vd增大，t1/2延长,肝病时蛋白结合率下降的药物,肝硬化时药物分布容积和半衰期的变化,注：单位为L/kg,血浆蛋白结合率和血浆中药物占体内药物总量的比率,药物与血浆蛋白结合的情况,表观分布容积和血浆中药物 （占体内总量的%）的关系,分布容积小的药物(L/kg),分布容积大的药物(L/kg),肝脏疾病对药动学的影响 胆汁排泄,胆汁排泄减少: 原形或代谢产物 如: 地高辛、四环素、红霉素、利福平等。,肝脏疾病的用药原则,1.禁用或慎用损肝药物 数百种，10%15% 中毒性肝损害、变态反应性肝损害 2.慎用经肝代谢且不良反应多的药物 必要时TDM 3.

6、禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物 中枢受体对药物敏感性 （如GAGB受体） 中枢镇痛药、镇静药、麻醉药 禁用乙酰唑胺、噻嗪类利尿药 尿中H+排出NH4+排出NH3诱发肝性脑病,肝脏疾病时的用药问题,肝脏疾病的用药原则,4.禁用或慎用抗凝血药 肝脏合成凝血因子减少 香豆素类游离型增加 5.不宜用经肝活化生效的药物 泼尼松泼尼松龙 可的松氢化可的松 还有硫唑嘌呤、环磷酰胺等,肝脏疾病时的用药问题,肾脏疾病与临床用药,肾脏疾病对药动学的影响 1. 肾脏疾病对药物吸收的影响 2. 肾脏疾病对药物血浆蛋白结合及分布的影响 3. 肾脏疾病对药物代谢的影响 4. 肾脏疾病对药物排泄的影响 肾脏疾病时的用药问题

7、 1. 肾脏疾病时的选择用药 2. 肾脏疾病时给药方案的调整,肾脏疾病对药动学的影响吸收,对胃肠道药物吸收的影响 1.胃肠道功能功能紊乱-呕吐、腹泻、肠粘膜瘀血水肿吸收 2.影响经肾处理药物的吸收 对肌注,皮下注射给药的影响 1.酸中毒、微循环障碍药物在注射部位沉积吸收,肾脏疾病对药动学的影响 吸收,肾脏疾病对药动学的影响 分布,体液pH值改变，酸碱平衡改变 可影响药物解离度 影响药物分布状态（如：水杨酸、巴比妥Vd ） 体液改变 (e.g. fluid overload) 蛋白结合率改变 (plasma and tissue) 血中某些抑制物或取代物的竞争性置换 蛋白质结构改变，降低与药物的

8、亲和力 低蛋白血症,苯妥英钠 蛋白结合率改变,治疗的总血药浓度范围: 10-20 mg/L; 治疗的游离药物浓度: 1-2 mg/L,尿毒症或低蛋白血症时对苯妥英钠血浓度(mg/L)的影响 药物浓度 药物浓度 药物浓度 游离型1.0 蛋白结合率 5.5 消除增加 1.0 结合型9.0 4.5 4.5 总浓度10.0 10.0 5.5,降低,达稳态时,地高辛: 分布容积降低,Vd降低的机制不明，可能与组织结合减少有关。 Vd(normal) = 468 L Vd(15mL/min) = 327 L,肝肾疾病时药物与蛋白结合率下降的机制,肾脏疾病对药动学的影响 代谢,肾脏为体内仅次于肝脏代谢器官，

9、但其量不如 肝脏多 如：异烟肼、胰岛素等。 肾脏疾病时可影响药物在肝脏的代谢。 首关消除，效应 活性代谢物或毒性产物在体内积聚。 哌替啶（镇静、镇痛） 去甲哌替啶（癫痫发作） 普鲁卡因胺 乙酰普鲁卡因胺（活性代谢物）,肾脏疾病对药动学的影响 排泄,肾脏疾病对药动学的影响 排泄,肾小球滤过率变化 肾小球滤过膜的完整性改变 有滤过功能肾单位数量改变：地高辛、氨基苷类、利尿剂 肾小管功能变化 主动转运：有机酸转运、有机碱转运 被动转运：尿pH,尿液pH对药物排泄的影响,肾脏疾病时的选择用药,尽量避免应用有肾毒性的药物如氨基糖苷等。 慎用具有经肾排泄的活性代谢产物的药物。 慎用有抗同化作用或增强异化作

10、用的药物 皮质类固醇、四环素等，有抗同化作用或增强异化作用可致负氮平衡，加重肾功能不全患者的氮质血症。,肾脏病人给药方案的调整,给药方案的调整：包括调整给药剂量和给药间隔，以期达到所期望的血药浓度及合理的浓度变化。 给药方案调整途径： 减少给药剂量，给药间隔时间不变； 延长给药间隔时间，给药剂量不变； 既减少给药剂量又延长给药间隔时间。,肾功能损害程度与肌酐清除率,肌酐清除率（ CLcr）的求算,若系女性，CLcr为上式求得值乘以0.85,给药方案的调整方法,基于患者的消除速率常数设计给药方案,给药方案调整Wanger法,消除速率常数的求算 k* = k + Clcr 100k* = 100k + 100Clcr 校正系数； k 肾外消除速率常数 半衰期的求算 t1/2=0.693/k*,给药方案调整,双异丙吡胺在肾衰时给药方案的调整,肾功能不全时头孢菌素的给药剂量与间隔,举 例,庆大霉素的正常人用量为60 mg, 8 h 1次, 肌内注射。一肾衰患者，其Clcr为40 ml/（min.1.73m2), 试问该病人应如何调整给药方案? (已知肾功能正常患者100k为30，肾功能减退病人100k为2, 100为0.28 ),解：,100k* = 100k + 100Clcr=2+0.2840=13.2,给药方案的调整方法,基