《流行病》课件：流行病2病因及其推断2014

1、病因与病因推断,温州医学院流行病学教研室 邹长林 2016,第一节、病因的概念和病因模型,一）流行病学的病因定义 1、 病因的定义 流行病学层次的病因一般称为危险因素(risk factor),它的含义就是使疾病发生概率即风险(risk)升高的因素。 2、必要病因和促成病因,二）病因模型 病因模型是用简洁的概念关系图来表达因果关系，它给我们提供因果关系的思维框架、涉及的各个方面甚或因果关系的路径。 (一)生态学模型 1、流行病学三角,2、 轮状模式：这种模式把环境和机体作为一个整体，外轮为环境(又分为生物、理化、社会环境)，轮轴为机体。轮状模型各部分的相对大小可随不同的疾病而有所变化。 如在胰

2、岛素依赖性糖尿病中遗传核较大，而在麻疹中宿主（免疫状态）和生物环境（空气传播）部分较大。,(二)疾病因素模型,(三)病因网络模型 web of causation 众多病因间存在联系，连接在一起就构成一条病因链，而多个病因链交错连接起来就形成一张病因网，这就是病因网络模型。 可提供因果关系的完整路径。 表达清晰具体，系统性强，可为因果关系的分析提供很好的基础。,第二节、病因的分类及研究方法,一、宿主,1、遗传 2、免疫 3、年龄与性别 4、种族 5、人的性格、气质和精神心理状态 6、人的行为因素,二、环境,1、生物因素 2、物理因素 3、化学因素 4、社会因素,三、病因研究方法,流行病学病因推

3、导的步骤，一般是根据描述流行病学研究中提供的病因线索，提出病因假设，然后用分析流行病学和实验流行病学的方法检验和验证假设，最后进行病因推断。,一）建立假设 需要逻辑推理方法，它包括假设演绎法和Mill准则（消除归纳法），以及概率性推广的归纳统计推理。这里主要谈 Mill准则,Mill准则(Mills cannon),Mill提出了科学实验四法，后人将同异并用法单列，形成科学实验五法：求同法、差异法、同异并用法、共变法和剩余法。 1.求同法(method of agreement) 设研究的事件特征为A, B, C, D, E .,研究的因素(暴露)为a,b,c,d,e .;研究事件具有共同的特

4、征A（特定疾病），而这些相同疾病A的病例均有相同的研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影响因素。推理形式为：,事件（病例A）有关（暴露）因素 对象1 A,B,C - a,b,c 对象2 A,D,E - a,d,e 对象3 A,F,G - a,f,g . - 所以，a 是A的影响因素 某年东北某市春节期间发生百余名发热出疹的病人，散布市内不同区域、不同职业，不同年龄组、性别组。但其都有聚餐涮羊肉史。假说：作为共性，涮羊肉成为可疑病因。 1958年，川西平原发生大规模不明热流行，调查发现农民罹患率高，参加支农的干部发病者也甚多。继而发现这两种人群都有下水田劳动和垦荒史。假设：下水田劳动或垦荒可

5、能是重要的发病和流行因素。最后证实是罕见的钩端螺旋体病大流行，传播途径是接触疫水。,2.差异法(method of difference),推理形式为： 事件（对照,非A）有关（暴露）因素 对象1B,C - (a不出现),b,c 对象2D,E - (a不出现),d,e 对象3F,G - (a不出现),f,g - 所以，a 是A的影响因素,西北某地，察布查尔病只在锡伯族中发生，而不发生于当地其他民族。比较该地锡伯族与其他民族之间的差异，经过筛选和权衡，提出假设：该病可能与锡伯族的特殊食品“米送糊糊”有关。最后得到证实，其污染了肉毒杆菌毒素。,3. 共变法(method of concomitan

6、t variation),推理形式为： 事件（效应,A） 有关（暴露）因素 对象(组)1A1,B,C - a1,b,c 对象(组)2A2,D,E - a2,d,e 对象(组)3A3,F,G - a3,f,g . - 所以，a 是A的影响因素 美国人均烟草消费量高的州，其冠心病的死亡率也越高，反之则低，可形成假设：吸烟是冠心病的危险因素。,4.类推法（method of analogy）： 当一种疾病的分布与另一种病因已清楚的疾病分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致。 Burkitt发现,非洲儿童恶性淋巴瘤的分布与黄热病的分布很一致,考虑它们有共同危险因素. 由于黄热病由蚊虫传播,则考虑本

7、病可能也是由埃及伊蚊传播的病毒性疾病. 后来在此淋巴瘤细胞中发现EB病毒,但是EB病毒在世界上广泛存在,不需经蚊虫传播. Burkitt又设想本病的发生是否是婴儿期感染EB病毒,以后又感染疟疾导致的,因为在非洲黄热病的流行区与疟疾的流行区相重合. 事实证明这种思路是正确的！,5.排除法(method of residues),推理形式为： 结局事件 有关（暴露）因素 A,B,C - a,b,c B - b C - c 所以，剩余a 是A的影响因素 上海发生大量皮炎病人,当时提出了很多可能因素,如受污染的水,废气,霉菌,花粉,桑毛虫等,后经调查,逐一否定,最后证实由桑毛虫毒毛引起.,6. Mil

8、l准则的应用,Mill准则应用的前提：首先得知道所有的影响因素的清单，并假定要寻找的因素也在其中。 Mill准则是应用于能控制干扰条件实验研究，并假定原因为确定性的必要或充分条件。 而对于流行病学观察性研究，控制干扰的条件差，并且对于非确定性的因素(危险因素)，需进行统计学比较。,二）检验假设,病例对照研究 队列研究,三）证实假设,采用流行病学实验研究 1、动物实验 2、人群干预试验,四）病因研究实例,第四节、 因果关系推断,一、疾病与暴露因素关联形式,暴露E与 疾病D,有统计学关联否？,有偏倚否,有时间先后否？,提出假设,排除偶然,排除虚假,前因后果,二）、因果关联 根据概率论因果观，因果关

9、系就是有时间先后的相关关系，也就是病因（暴露条件E）与疾病（D）呈相关,或防治措施与特定效应呈相关。因此，统计学关联（相关）是判断因果关系的基础。但是，统计学关联常常受到各种偏倚的干扰，要断定真实的统计学关联并非易事；另外还需确定关联的时间先后，这也并非想象地那么简单。,（一）随机误差与系统误差 （二）虚假关联： 1、选择偏倚 2、信息偏倚 （三）间接关联：混杂偏倚 （四）因果关联,流行病学研究中的误差,一、随机误差： 1、定义：指随机抽样所得均值与总体参数的差异，也称抽样误差。 2、可以减少，但不可避免。 3、多个无偏样本观察值的平均值趋向于总体值。,二、系统误差： 1、定义：指研究的结果或

10、推论偏离真实值，也叫偏倚。 2、有可能克服，也应尽量克服。 3、偏倚有一定的方向性。,三、随机误差与系统误差的区别： 1、假设样本量无穷大，使误差减至零，则此误差为随机误差。 2、假设样本量无穷大，误差仍存在，则此误差为系统误差。,偏倚与随机误差的关系,随机误差,偏倚,血压值 （动脉内套管测量）,血压值 （血压计测量）,测量人数,80,90,舒张压（mmHg）,偏 倚,一、选择偏倚：发生在设计阶段 （一）定义：指被选入的研究对象与未选入者特征上的差异所造成的系统误差。,（二）常见的选择偏倚 ： 1、入院率偏倚（伯克森偏倚） 是指利用医院就诊或住院病人作为研究对象时，由于入院率的不同而导致的偏差

11、。,研究某危险因素是否与A病有关，A病来源于住院病人，对照为同期住院的其他病人(B病) A病与B病由于各种因素在该院入院率不同 危险因素具有一定独立性，具有与A病与B病无关的入院率,人群A、B两病及C因素分布,C因素 A病 B病 总人数 有 750 750 1500 无 4250 42508500 OR(7504250)/(4250750)1,假设：A病入院率60，B病25，危险因素C的入院率40,C因素 A病 B病 总人数 有 75060 + 75025 + 983 7504040 7507540 570 413 无 425060 425025 3613 2550 1063 OR(57010

12、63)/(2550413)0.575,2、现患-新发病例偏倚（奈曼偏倚）在病例对照研究或现况研究中，用于研究的病例一般是现患病人，而不包括死亡病例和那些病程短、轻型、不典型的病例。与队列研究或实验研究不同，它们多用新病例，由此而产生的偏倚即为现患病例-新病例偏倚。,例：高胆固醇水平与冠心病关联 队列研究第6次检查高胆固醇水平者患冠心病的危险是低胆固醇者的2.4倍（RR2.40） 病例对照研究第6次检查OR1.16 原因：病例对照研究采用现患病例，死亡病例已被排除； 冠心病幸存者可能改变了生活习惯，胆固醇水平下降。 共同导致高胆固醇者比例下降,3、无应答偏倚 无应答者指调查对象中那些因为各种原因

13、不能回答调查研究工作所提出的问题的人。 无应答者可能在某些重要特征或暴露上与应答者有所区别，由此产生的偏倚称为无应答偏倚。,例：调查吸烟在男女人群中的比例，人群调查表返回： 男性回答率90以上，吸烟率66； 女性回答率50，吸烟率6。 结果：低估女性吸烟率。 原因：女性未回答者多数为吸烟者，吸烟率为60，真实吸烟率为33。,4、健康工人效应 将特定暴露工人同一般人群死亡率比较 调查者选择造成的选择偏倚： 一般人群中包含不健康的无工作能力者 造成一般人群死亡率反而较暴露工人高 解决办法：将特定暴露工人和从事其他具有不同职业暴露的工人进行比较,（三）选择偏倚的控制 主要应通过科学的研究设计和认真的

14、实施，避免其发生。 1、充分了解研究中可能出现的各种选择偏倚，并在研究设计中尽量避免。 2、要避免存活因素的影响。 3、尽可能降低拒绝参加人员的比例。 4、在队列研究中随访全部研究对象，获得尽可能高的应答率，可预防或减小偏倚。,二、信息偏倚： 发生在观察、研究、测量等实施阶段 （一）定义：指研究中有关研究对象的或来自研究对象的信息是错误的，会产生系统误差。,（二）常见的信息偏倚 1、回忆偏倚(recall bias) ： 发生于病例对照研究 指研究对象在回忆以前发生的事情或经历时，由于在准确性和完整性上的不同而产生的系统误差。,回忆偏倚的产生原因： 调查的事件或因素发生的频率低，使研究对象的印

15、象不深而被遗忘。 调查的事件或因素发生的时间已久，研究对象记忆不清。 研究对象对调查的内容不感兴趣，不认真回忆等。,避免回忆偏倚的产生： 选择一个与暴露史有联系的鲜明的记忆目标帮助研究对象联想回忆。 在条件允许的情况下，对询问获得的暴露史用客观记录资料加以核实。 加强宣传工作，使研究对象了解研究的重要性，以最大限度地取得研究对象的合作。,2、诊断怀疑偏倚或偏性随访 (diagnostic suspicion bias) 由于研究者事先了解研究对象对研究因素的暴露情况，怀疑其已患某病，或在主观上倾向于应该出现某种阳性结果，于是在作诊断或分析时，倾向于自己的判断。,3、暴露怀疑偏倚 (exposu

16、re suspicion bias) 研究者若事先了解研究对象的患病情况或某种结局，就可能会多次认真仔细地询问病例组的暴露史，而漫不经心地询问对照组，从而导致结论偏倚。,三、混杂偏倚：发生在设计阶段。 （一）定义：当研究暴露于某一因素与疾病之间的关系时，由于某个既与所研究的疾病有联系又与所研究的因素有联系的因素影响，掩盖或夸大了所研究的暴露与疾病的联系强度。 引起混杂偏倚的因素叫混杂因素。,（二）混杂偏倚的控制 1、随机化 将研究对象随机分配到各处理组，以平衡潜在的混杂因素 常用于实验性研究 分为简单随机分配和分层随机分配,2、限制 针对某一或某些可能的混杂因素，在设计时对研究对象的入选条件予

17、以限制。 例：在研究吸烟与冠心病的关系时，考虑年龄与性别可能均为潜在的混杂因素，可规定研究对象仅限于某社区内40-50岁的男性居民等等。 研究对象对总体的代表性受影响，研究结论外推受限,3、匹配 是指在为研究对象选择对照时，使对照在一个或多个潜在的混杂因素方面与研究对象相同或接近，从而消除混杂因素对研究结果的影响。 在非实验性和实验性研究设计中均可应用。,三）、 因果关联的推断标准,1联系强度 2联系的时间顺序 3联系的特异性 4联系的可重复性 5剂量反应关系 6分布的一致性 7生物学的合理性 8实验证据 9相似性,举例：病因推断标准,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡 1.时间顺序的证据：324例

18、幽门螺杆菌感染者，10年中有11发生十二指肠溃疡，而133例非感染者仅有0.8发生十二指肠溃疡。说明感染在前，发病在后。,2.关联强度的证据： 90100的该病患者存在幽门螺杆菌感染，OR10； 感染者11在10年中发生该病，RR10； 十二指肠溃疡患者的感染密度（每平方毫米胃粘膜感染量）高于非患者 幽门螺杆菌感染率与卫生条件有关，在发展中国家较高（可达50以上），该病患病率亦较高；该病19世纪患病率达最高峰，而那时卫生条件较差，推测幽门螺杆菌感染率也较高 北澳大利亚某土著人群从未发现有幽门螺杆菌感染，也没有十二指肠溃疡发生 吸烟能增加幽门螺杆菌感染者发生该病的危险，但非感染者或已清除感染者的

19、危险不增加 幽门螺杆菌感染无性别差异，十二指肠溃疡患病率在以前男高于女，但近些年来渐趋接近，这与女性吸烟率增加有关。,3.可重复性证据： 许多研究者重复得到相同结果。 4.合理性证据： 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，它可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症，削弱粘膜，使其易于遭受酸的损伤。 5、实验研究（高论证强度）的证据 临床试验中清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂；用三联抗菌治疗清除该菌后，长期溃疡复发率为零，而用组胺受体拮抗剂治疗，复发率为6080。,根据以上证据，可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联。值得注意的是：某些胃溃疡患者甚至无症状健康人也发现

20、有幽门螺杆菌感染，而且幽门螺杆菌感染与胃癌也有关联。这再次说明“特异性”标准是无效的。,举例：防治效应推断标准,老年人高血压降压治疗以降低心血管疾病危险和死亡率 1、时间顺序的证据 对于防治试验而言，处理与效应的前后时间顺序是比较明确的。 2、效应强度的证据 降压药物的降血压效应已经有明确评价，这里所指的效应是改善老年高血压病人的预后，即降低心血管疾病危险和死亡率。,1990年代初Holzgreve等分析了5个随机化对照临床试验结果，显示老年高血压病人降压治疗可使总死亡率降低20%，使心血管病死亡率降低33%，使致命性心血管意外发生率降低40%，使冠心病发病率降低15% 。McMahon等的meta分析和Lever等的综合分析也得到类似结果。 1997年完成的高血压最佳治疗（HOT）研究，包括了26个国家18790例高血压病人（50-80岁），该随机化对照试验历时近5年，发现主要心血管事件发生率下降15%（RR=0.85），心肌梗死发生率下降36%（RR=0.64）；针对主要心血管事件最佳舒张压应降