真菌感染的诊断和治疗PPT参考课件

1、深部真菌感染的诊断和治疗 成都中医药大学附属医院 冷建春,1,一、真菌的分类,2,真菌按形态分类,霉菌（mold）组织内、培养基中均呈菌丝型生长 如曲霉属、毛霉属、镰孢霉,酵母菌（yeasts）以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌，在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝 如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵母属,3,真菌按形态分类,双相型真菌（dimorphic fungus）同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数为病原性真菌 如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等,37 C 酵母相,27 C 菌丝,4,Can

2、dida （念珠菌）,5,Aspergillus（曲霉菌）,Blankophor,( G. Armstrong, Hope Hospital, Manchester.,( O. Zimmerman and R. Ruchel, Gottingen, Germany),6,二、真菌感染的流行病学,7,深部真菌感染指真菌侵犯皮下组织、黏膜和内脏所引起的感染性疾病，包括限局性的单一器官感染和2个或2个以上器官(组织)侵犯的系统性真菌感染。 院内感染病原体占比：普通细菌约70%，真菌约20%，病毒约7%，寄生虫及其他约3%。 近20年来，美国等深部真菌感染率呈持续增加趋势；念珠菌血症感染率增加近5倍。

3、 中国2001-2009年5家医院监测数据显示白色念珠菌仍然占主要比例，分离率稳定在60%左右。,8,G.S. MARTIN et al., NEJM 2003,9,念珠菌感染在许多高危患者人群中的发病率持续升高,念珠菌属已成为住院患者血液感染第4位最常见病原体1,2 念珠菌属感染的粗计死亡率高达40%，在10种最常见临床分离病原体中最高1,1. Edmond MB et al. Clin Infect Dis. 1999;29:239-244. 2. Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2001;39:3254-3259.,10,1995-1998年全美49家

4、医院10000多例院内血液感染调查显示,1. Edmond MB et al. Clin Infect Dis. 1999; 29: 239-244.,念珠菌感染的粗计死亡率高,11,曲霉菌感染不同部位死亡率,1. Lin et al, Clin Infect Dis 2001; 32:358-366,12,真菌感染的新趋势,深部真菌感染的病原菌主要为念珠菌、曲霉菌和隐球菌。但近年来白念珠菌减少,非白念珠菌和曲霉的比例升高。 值得重视的是,近年发现了一些以往不致病的少见菌种成为人类真菌病的新条件致病菌,且引起的感染呈上升趋势，如酵母和酵母样真菌、暗色孢科的腐生菌以及呈地域性流行的少见双相真菌如

5、马尼菲青霉等1。由于此类真菌引起的感染诊断困难，部分菌株对抗真菌药物不敏感，故所引起的感染危害更大。 1.席丽艳.我国临床新现的条件致病真菌感染.中国真菌学杂志,2006,1(5):257.,13,三、深部真菌感染的危险因素,14,宿 主,抗 菌 药,病 原,条件致病菌:（Conditional pathogen Opportunistic pathogen) 机会性感染(Opportunistic Infection),三方相互关系,15,重要的不是一个人患了什么病， 而是一个什么样的人患病。,16,1、肿瘤性疾病：各种实体肿瘤和血液肿瘤性疾病 2、自身免疫性疾病：SLE，AIHA ， RA

6、, 系统性硬化症，白塞氏病等 3、感染性疾病：病毒感染如HIV， 麻疹， CMV， EBV， 流感 细菌感染如结核，慢性肠炎， 脓胸, SBE等 原虫感染如血吸虫病等 4、慢性消耗性疾病：慢性肝病，慢性肾病，糖尿病， Cushions病 5、外伤和烧伤 6、大型手术：如肝脏，脾脏,胸腺等 7、器官移植（包括骨髓移植） 8、使用细胞毒药物和免疫抑制剂,机体免疫功能低下的病因,17,9、长期接受糖皮质激素治疗 10、接受放射治疗 11、移植物抗宿主病（GVHD) 12、重度营养不良、低蛋白血症 13、遗传性疾病 14、年龄：老年患者和新生儿,机体免疫功能低下的病因,18,1、白细胞减少和中性粒细胞

7、缺乏 2、粘膜屏障破坏 3、非特异细胞免疫功能：吞噬功能， 调理功能; 呼吸爆发（respiratory burst) 4、特异性细胞免疫功能：T 淋巴细胞功能 5、体液免疫功能：免疫球蛋白和补体,免疫功能低下的机理,19,并非所有的深部真菌感染的病人都有 免疫功能低下的宿主因素 隐球菌性脑膜炎 隐球菌性肺炎 毛霉菌性肺炎,20,医源性因素,侵入性医疗操作、治疗方法：如： 长时间、大剂量广谱抗生素的使用：临床医生在没有做细菌培养及药敏之前盲目大剂量使用广谱抗菌药物,存在无指征联合用药,无针对性的用药及长时间应用广谱抗菌药物现象。使用3种抗菌药，过多的联合使用，特别是广谱抗菌药易导致体内菌群失调

8、，引起深部真菌感染。,21,四.深部真菌感染的常见部位,22,最常见的是肺部、消化道、血液、泌尿道等。有报道医院内深部真菌感染不同部位发生率分别为消化道40.5%,呼吸道33.7%,泌尿道12.4%。 1.韦莉萍，桂希恩，杨自成，等.医院内部真菌深部感染调查及其危险因素分析.中华医院感染学杂志,1998，8(1):28-30.,23,女性，24岁，既往健康；发热，噬酸性粒细胞增多；诊断为 隐球菌性肺炎，隐球菌性脑膜炎和隐球菌性败血症,24,五.深部真菌感染的诊断,25,国 外 中 国 确诊 Proven 确 诊 拟诊 Probable 临床诊断 疑诊 Possible 拟 诊,26,诊断方法

9、深部真菌感染的早期确诊非常困难,诊断 宿主因素 临床特征 微生物学检查 组织学检查 确诊 + + + + 临床诊断 + + + - 拟诊 + + - -,补充指标： 念珠菌病（甘露聚糖）；曲霉菌（半乳甘露聚糖）；真菌 （1,3-D葡聚糖，PCR）,27,宿 主 因 素,WBC10d 前30d 内强效免疫抑制剂 激素3Ws 使用广谱抗生素 留置静脉导管、导尿管、引流管 心血管手术操作等 IFI史 AIDS GVHD,28,临 床 标 准,29,30,临床标准,慢性播散性念珠菌病: 肝和脾的牛眼状损伤 播散性真菌感染: 不明原因的丘疹或 结节等皮肤损伤 脉络膜视网膜炎 眼内炎,31,微生物学标准,

10、痰BAL培养(+)(包括曲镰接放等)或新生隐球菌(+) 痰或BAL镜检或细胞学检查发现曲霉或隐球菌 鼻窦抽取液镜检或细胞学或培养呈真菌(+) 血清1,3-D葡聚糖抗原检测（G试验）连续两侧阳性 BALCSF2份以上血GM(+)（血清半乳甘露聚糖抗原检测) 血液CSF隐球菌抗原(+)(隐球菌荚膜多糖抗原） 无菌体液中经镜检或细胞学发现除隐球菌以外的真菌(+) 未留尿管，连续份尿培养酵母菌(+) 未留尿管，尿检念珠菌管型 血培养酵母菌(+) 肺部异常，与下呼吸道相关的标本中无法培养出任何致病细菌,包括：培养；生化；特异抗原等方面,32,真菌血症确诊,血液真菌培养阳性 临床症状体征符合,33,深部组

11、织真菌感染确诊,霉菌：针吸或活检组织检获菌丝或球形体或培养(+) 酵母菌：针吸或活检非黏膜组织检获酵母菌细胞或假菌丝；在通常无菌的部位无菌术下取得的标本培养 （）；CSF镜检发现隐球菌或抗原反应(+) 肺孢子菌：肺组织标本染色，BAL或痰发现包囊滋养体或囊内小体，临床或影像学支持,无菌取材,镜检或培养(+),34,常需鉴别的几种疾病,35,金葡菌肺炎,36,干酪性肺炎,37,CMV肺炎,38,CMV肺炎,39,卡氏肺囊虫肺炎,40,SIRS合并ARDS,41,六、深部真菌感染的治疗,42,深部真菌感染治疗的五个原则,43,念珠菌菌血症患者在确诊后 48 h 内治疗，死亡率达 23%，总病死率5

12、7% 侵袭性曲霉菌病相关的总病死率为 58%。骨髓移植者 或播散性曲霉菌病的病人死亡率分别为 87% 和 88% 一旦确诊深部真菌感染，治疗周期长，原发病治疗 也将被迫中断,1. 深部真菌感染早期干预的迫切性,44,治疗延迟与死亡率密切相关,群 组 研 究,230 例患者1,157 例患者2,1. Garey et al. Clin Infect Dis 2006; 43:2531 2. Morrell M et al. AAC 2005; 49:3640-3645,2.IFI越早治疗，预后越好,45,3.抗真菌治疗要疗程长，疗程足,对于真菌血症患者，一般治疗大约2-3周，对于临床诊断/确诊I

13、FI的患者常需3-6个月 血液病/恶性肿瘤患者IFI诊治指南（修订版） 侵袭性肺曲霉病的抗真菌疗程至少为6-12周；对免疫缺陷患者，应持续治疗直至病灶消散 曲霉病的治疗：IDSA临床实用指南 推荐无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是初次血培养阴性，相关症状、体征消失后（粒缺患者须在中性粒细胞恢复后）继续治疗周（A-） 念珠菌病的治疗：IDSA临床实用指南,46,4.抗深部真菌的分级治疗策略,预 防 治 疗,抢 先 治 疗,确 诊 治 疗,针对IFI高危患者，预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生包括：实体器官移植术后早期；ICU高危患者；化疗诱发粒细胞减少的粒细胞缺乏期；粒细胞缺乏的造血肝细胞移植受

14、者；IFI高发的婴儿室,针对免疫缺陷；长期应用激素治疗后出现不明原因发热；广谱抗生素治疗7天无效者；或起初有效但37天后再出现发热者，在积极寻找病因的同时应予以经验性抗真菌治疗,针对临床诊断IFI患者的抗真菌治疗 临床诊断：持续粒缺或发热+影像学改变或症状+微生物学阳性结果,针对确诊IFI患者的抗真菌治疗 组织活检证据或临床支持的通常无菌的感染部位标本培养阳性,经 验 治 疗,47,5. 选择疗效确切的抗真菌药物,抗菌谱广 抗菌活性高 治疗成功率高,48,合理使用抗真菌药物,4,选择性价比好的抗真菌药物,1,选择合适的时机、足疗程抗真菌治疗,2,选择疗效确切的抗真菌药物,3,选择安全性高的抗真

15、菌药物,49,国内常用抗真菌药物,50,1,6 葡聚糖,1,3,PPL 双分子层,chitin, 多烯类 - AmB - L-AMB 唑类 -氟康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑,麦角固醇,甘露糖蛋白,* Investigational,真菌,-1,3 葡聚糖合成酶, 棘白菌素类 - 米卡芬净 - 卡泊芬净,各种抗真菌药物的靶向位点,51,现有治疗侵袭性真菌感染药物的分类,52,抗真菌药物的抗菌谱比较,白念 热带念 近平滑念 克柔念 平滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子菌 曲霉 毛霉 根霉 镰刀霉,Fungal AmB Flu Itra Vori C

16、asp. Mycamine,53,注：加号表示毒性程度：-,无毒性,+，轻度；+中度；+，重度; NR为无研究数据 a包括低钾血症和低镁血症;,Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S28-39.,抗真菌药物毒性比较,54,IFI经验治疗药物的临床疗效/安全性比较,疗效差异不大，毒性反应更应关注,55,棘白菌素类安全性高,1. FDA药品处方信息（） 10. Internal Medicine of China,Oct.2006,Vol.1,No.1:45-47.,56,抗真菌药物的性价比 与氟康唑比较，无论是抗真菌的预防性治疗还是经验性治疗，米卡芬净均

17、有良好的成本-效果比1。 与L-AmB比较，米卡芬净作为念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的一线治疗具有良好的成本-效果比2,1. Clinical Therapeutics.2008,30(5):964-973. 2 CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 24, NO. 6, 2008, 17431753.,选择性价比高的抗真菌药物,57,重视三类特殊人群,肝功能不全患者 肾功能不全患者 使用免疫抑制剂者,58,肝功能不全患者选择抗真菌药物时需要考虑的问题,避免肝毒性 已有肝功能不全，应避免选用肝毒性明显的药物 避免使用经肝CYP450酶系代谢药物 肝功

18、能不全时CYP450酶系活性和数量下降，药物代谢速率和程度减低，需监测血药浓度或调整用量 避免药物间相互作用 尽量选择药物间相互作用少的抗IFI药物，以减少药物性肝损害,59,常用抗真菌药物对肝功能的影响,9. FDA药品处方信息（） 13. Clin Ther. 2007 Sep;29(9):1980-6. 14. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Jan;16(1):46-52.,60,常用抗真菌药物在肝功能不全患者中的应用,9. FDA药品处方信息（） 15. Pharmacology 2006;78:161-177. * 2009版热病,肝功能分级均

19、采用Child-Pugh分级法：轻度（A级）5-6分，中度（B级）7-9分，重度（C级）10分,61,伴肾功能不全的患者选择抗真菌药物时需要考虑的因素,避免肾毒性 已有肾功能不全，应避免选用肾毒性药物，以减少进一步的肾损害 肾排泄量少，无蓄积 尽量选择经肾脏排泄量少，在各种程度肾功能不全时无药物体内蓄积，无需调整剂量的抗IFI药物 药物间相互作用少 尽量选择药物间相互作用少的抗IFI药物，避免增加合用药物的肾毒性,62,常用抗真菌药物对肾功能的影响 及在肾功能不全患者中的应用,1. FDA药品处方信息（） 18. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, M

20、ar. 2002, p. 739745 . 9. Pharmacology 2006;78:161177,63,使用免疫抑制剂者选择抗IFI药物时需要考虑的问题,减少对肝CYP450酶系代谢的影响 免疫抑制剂（如环孢霉素A、他克莫司）主要经此酶系代谢 三唑类对此酶有抑制作用，与免疫抑制剂合用时可增加其血药浓度 避免药物间相互作用 三唑类与免疫抑制剂合用时需要监测血药浓度或调整剂量 部分抗IFI药物与免疫抑制剂合用时会增加肝肾毒性 选择安全性高的抗IFI药物 免疫抑制剂不良反应多，肝肾毒性明显 部分抗IFI药物不良反应多，有明显肝肾毒性,1. 环孢霉素A、他克莫司FDA药品处方信息（）,64,唑

21、类药物对CYP P450的抑制作用较多,65,七、2009IDSA指南的相关建议,66,2005美国传染病协会(IDSA)念珠菌病治疗指南的建议,67,2009 IDSA指南 确诊念珠菌病的治疗推荐：念珠菌血症,念珠菌病类型,首选用药,替代用药,备注,念珠菌血症 非中性粒细胞减少 患者,氟康唑(A-I) 负荷剂量 800 mg (12 mg/kg)，随后 每日400 mg (6,mg/kg) 棘白菌素类如卡泊芬 净 (A-I) 负荷剂量70 mg， 随后50 mg/d,脂质体剂型两性酶素B (LFAmB) 35 mg/kg/d 两性酶素B脱氧胆酸(AmB- d) 0.51.0 mg/kg/d,

22、伏立康唑400 mg (6 mg/kg)， 2次/d，共两剂；随后200 mg (3mg/kg) ，2次/d(A-I),对于近期有过唑类暴露史的 中重度患者选择棘白菌素类; 初始选择棘白菌素类治疗后 可转换为氟康唑;,尽可能拔掉所有导管. 念珠菌血症治疗疗程,等首 次血培养阴性,和临床症状 消失后再用14天 所有病人推荐眼部检查,念珠菌血症 中性粒细胞减少患 者, ,棘白菌素类如卡泊芬 净： 负荷剂量70 mg，随 后50 mg/d(A-II) 脂质体剂型两性霉素 B (LFAmB)：,35mg/kg/d(A-II),氟康唑(B-III) 负荷剂量800 mg(12 mg/kg) 随后400

23、mg(6 mg/kg/d) 伏立康唑(B-III) 400mg (6 mg/kg)，2次/d，,共2剂,大部分患者优先考虑棘白菌素类 或LFAmB; 氟康唑用于病情不严重或者近期 没有唑类暴露史的患者; 伏立康唑推荐在需要额外覆盖曲 霉时; 建议拔掉导管但有争议.,随后200 mg (3mg/kg) ， 2次/d Clinical Infectious Diseases 2009; 48:000000,68,2009 IDSA指南 可疑念珠菌病的治疗推荐：经验性治疗,指南,经验性抗真菌治疗推荐,替代用药,首选用药 念珠菌病管理指南可疑念珠菌病的经验性抗真菌治疗, 非中性粒细胞减少患者 中性粒细

24、胞减少患者,氟康唑：负荷剂量800mg(12 mg/kg), 随后每日400mg(6mg/kg)(B-III) 棘白菌素类如卡泊芬净：负荷剂量70 mg，随后50 mg/d (B-III) LFAmB：35 mg/kg/d (A-I) 卡泊芬净：负荷剂量70 mg，随后 50mg/d (A-I) 伏立康唑：6mg/kg，静脉2次/d，共 两剂；随后3mg/kg，2次/d (B-I),如果患者对其他抗真菌药不耐受或无法获 得其他抗真菌药，下列是替代选择： AmB-d (0.51.0 mg/kg/d) 或 LFAmB (35 mg/kg /d) (B-III) 氟康唑：负荷剂量800mg(12mg

25、/kg),随后每 日400mg(6mg/kg)(B-I) 伊曲康唑：每日200mg(3mg/kg)，2次/d AmB-d：有效的替代选择，但是毒性危险 高于 LFAmB (A-I),* 对于接受三唑类预防治疗的患者不应使用三唑类进行经验治疗(B-II) Clinical Infectious Diseases 2009; 48:000000,69,感染类型,治疗,首选,备选,侵袭性肺曲霉病,伏立康唑（第一天 6mg/kgIV q12h,随后 4mg/kg IV q12h；口服剂 量为200mg q12h 一次）,L-AMB (3-5 mg/kg/d IV),ABLC(5 mg/kg/d IV),卡 泊芬净（第一天 70mg IV,随后 50 mg/d IV),米卡芬净（100,150 mg/d IV；尚未确定标准剂 量c),泊沙康唑（初始剂量 200mg QID,病情稳定后改为 400mg BID po.d)伊曲康唑（剂 量根据不同的剂型来确定)e a 大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。 b 备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者 c 已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。 d 泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵