COS 简介(修改)PPT参考课件

1、COS简介,COS（Certificate of Suitability）指的是欧洲药典适用性认证，欧洲药典委员会即欧洲药物质量理事会（EDQM）颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关专论描述的方法严格控制的, 其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。 目的：是考察欧洲药典是否能够有效地控制进口药品的质量，这种注册途径的优点是不依赖于最终用户，可以由原料药生产厂商独立地提出申请。 COS证书在我国原料药出口中的意义是：作为最终用户的欧盟成员国制剂生产企业如果决定采用中国生产的原料时，只要在上市申请文件或原料变更申请文件中附上该产品的COS证书复印件即可很快获得批准。,1,Scope an

2、d status,Is the CEP mandatory for marketing a substance in EU countries?No. The CEP is not a mandatory requirement in Europe for marketing substances, but is the preferred option to demonstrate that a substance used in the preparation of medicinal products comply with the European Pharmacopoeia spec

3、ifications according to the Note for Guidance on summary requirements for active substances in the quality part of the dossier (CPMP/QWP/297/97 Rev 1; EMEA/CVMP/1069/02). The role of the CEP is to demonstrate that the purity of a given substance is suitably controlled by the relevant monograph(s) of

4、 the European Pharmacopoeia. By demonstrating that they have been granted a CEP for their substance, suppliers of raw materials can prove this suitability to their pharmaceutical industry clients and/or the licensing authorities. A copy of a CEP is then sufficient in a marketing application dossier

5、to replace:- Documentation related to drug substance as described in Common Technical Document NTA, Vol.2 B-CTD module 3.2.5, implemented on the 1st July 2003 or EDMF.Note that technical information (such as functionality tests, stability data when a retest period is not mentioned on the Certificate

6、) is not covered by the CEP. It may be required by licensing authorities and marketing authorisation holder and should be a part of the marketing authorisation application dossier;- All the information to be provided concerning TSE risk evaluation (TSE CEP).,在欧盟范围内销售原料药是否必须要有COS 证书？ 答：不是。 法律上并没有要求在欧

7、洲销售原料药一定要有COS 证书，但任一种用于制剂生产的原料药必须符合一定的质量标准，如欧洲药典标准。COS证书的作用在于说明相关原料药的质量根据欧洲药典质量标准得到了很好的控制。若供应商持有相关原料药的COS证书，则他可以向制药企业客户及药品管理部门证明原料药的质量。 COS证书的复印件足以代替药品上市申请文件中的质量部分或EDMF。 需要注意的是，药品管理部门会要求提供药品上市申请文件中要有的，但COS文件中未包含的内容，如功能性试验，消毒方法的验证及稳定性资料等。 COS证书还可以代替TSE风险评估方面的资料。 总之，COS证书的申请是自愿的，它是由欧洲药品质量评审中心（EDQM）进行集

8、中评审的，并被欧洲药典委员会的所有成员国认可,2,3,How should the certificate coding be interpreted ? A number RX-CEP 2000-001-rev YY consists in an invariable part code (CEP 2000-001) linked to the number of a dossier (CEP = indicator of the procedure + application year + chronological number) and 搗ariable parts?of the co

9、de (to indicate renewal and revision of a certificate):RX is the 換uinquennial indicator?(3 characters, incremented every five years after quinquenial renewal). For instance RO stands for the first 5 years of life of the certificate, R1 for the five next years.Rev YY is the 揜evision indicator?(6 char

10、acters, incremented every time a revision takes place, whatever the revision is),Certificate coding,4,5,6,7,8,9,COS证书的发放情况中国获得CEP证书的厂家和产品情况,10,截止到2004年3月中国制药企业获得的CEP证书情况,11,12,按要求编写合格的申请文件； 2. 将申请文件和申请表递交审查机构（EDQM），并缴纳审查费3000欧元； 3. 认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排专家委员会评审； 4. 如果EDQM认为必要时，将会通知厂家接受GMP现场检查，并确定检查的

11、 时间，厂家需要交纳检查费； 5. 认证秘书处按照综合的评审结果给出是否可以颁发COS证书的结论，或提出修改建议，向厂家发出相应的通知。,获得COS证书的程序,13,APPLICATION FORMS,Application Form REQUEST FOR NEW CERTIFICATE OF SUITABILITY (to be filled in for each request for a new Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia in accordance with R

12、esolution APCSP (99) 4) Date of submission: ./ 1. General Information: 1.1.Type of application (Please tick against the appropriate option:) Application for a new Certificate of Suitability: ChemicalTSE Herbal Double (Chemical and TSE),一共14页，可以下载,14,该文件一共29页，可以下载，详细给出了申请CEP的步骤,正文及附件见COS相关译稿,15,Counc

13、il of EuropePUBLIC HEALTH COMMITTEE(Partial Agreement),欧洲理事会公众健康委员会(局部协议),16,翻译好的流程,17,翻译好的时间表,18,技术性资料的要求,CEP and CTD format,Which format should I use for a dossier? From 1st July 2003, the dossiers for new applications and quinquennial renewals should be presented according to the CTD format excep

14、t when justified.For any other applications (minor and major revisions) it is recommended to submit updates in CTD format whenever possible.,19,背景信息,ICH（International Conference of Harmonization）是美欧日三方药品注册国际协调会议的简称，目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文件、标准和法规的同一化。自1990年召开第一次会议之后，目前已经在很多方面达成一致并进入具体实施阶段，例如注册文件的统一格式（CT

15、D格式）、原料药的GMP标准（ICH Q7A）以及质量控制实验的具体指导原则等，但仍然有很多议题没有达成一致，如美欧日三方仍然采用不同的药典。随着美国、欧盟和日本三方在药品注册程序和法规上的相互协调，欧洲和美国在原料药注册程序方面正在逐步接近，今后有可能发展出一种类似与欧洲共同认可程序（MRP）的注册办法，只要在获得一方的批准后，并且另外两方没有异议，就可以同时取得三方的市场准入许可。这就为那些通过了国际注册的优质产品提供了巨大的商机。关于ICH的各种指导文件，包括原料药注册的CTD格式（ICH M4Q）、原料药GMP（ICH Q7A）和原料药质量分析指导文件（ICH Q1A、Q2A、Q2B、

16、Q3A、Q3C等）,20,一共22页可以下载,原料药注册的CTD格式（ICH M4Q）step 5,原料药注册的CTD格式（ICH M4Q）step 4(中文）,21,1、一般资料： 1).命名： 应说明欧洲药典专论名称，INN，和其它化学名和文件中所用的实验室编号。 生产厂家和生产场所的完整名称和地址 在特殊情况下，当证明持有者不是生产厂 家时，应提供双方正式签署的协议，声明 生产厂家不愿成为持有者而愿意将必要的资料提供给他们的授权代理。 长期在欧洲市场作为产品原料进行贸易的（使用专用生产路线）产品在哪些国家使用并且用于哪些药品中。 声明生产的进行按照规定的起始原料GMP要求，在文件中描述所

17、用的专用指南。 声明生产者愿意在被授予适应性证之前或之后应有关当局的要求依照有关法律接收检查。,22,2). 质量标准和常规化验 如果使用欧洲药典专论描述之外的纯度化验方法，必须作相对欧洲药典方法的验证。这种情况也适用于代替欧洲药典方法的其他药典方法。附加的质量标准应证明其合理性（例如，通过几个批号的原始数据）。 2.化学和制药资料 1).描述： 2).生产方法： 简述（流程图，包括起始原料和所有中间体的结构式）。 每一生产步骤的详细描述，包括关键溶剂和 试剂，催化剂，反应的条件等资料，中间体 的离析和精制的资料，最后精制和所使用的 溶剂的详细资料；规定最大批量，应符合已 生产的批号并与文件中

18、对应。 生产方法的描述必须追溯到起始原料为非合成物并商业上有的分子的那一步骤。如果起始原料是欧洲药典中有的物资并且其合成路线仅包括一步或几步，此起始原料必须有一份欧洲药典的证明并需要此物资合成的详细描述。 如果是半合成物质，应描述发酵的起始原料并讨论发酵过程将杂质带入成品中的可能性。 如果有代用的合成路线，应清楚地规定和描述并不增加可选择方案，不同的生产场所和不同的生产方法或代用方法可在一个文件中描述，条件是要证明在每一种情况下质量标准是完全一致的。,23,3.化学研究： 1).分析验证（如果使用欧洲药典以外的或附加的纯度化验方法）。 2).杂质： 应研究可能从合成路线或降解产生的杂质 通过与

19、简明药典中杂质名单比较证明欧洲药 典专论的方法 测定这些杂质的能力，或如果不可行，用杂 质参照标准品来证明其方法。 在研究可能降解产品中，参照实时稳定性或 破坏性试验的数据，或参照文献会很有帮助。正式的稳定性研究通常不作要求。 如果可代用的合成路线存在可能性杂质，应分别进行描述和讨论。 如果申请证明的药物未在欧洲批准的药品市场上市（新工艺，新来源），具有代表性的批号的杂质应进行更彻底的研究。所有可能鉴定的超过0.1的杂质并且如果与药典专论中所描述的不一样，应描述它们潜在毒性。或者应用其他的方法证明药物的杂质分布（数目，属性，含量）与已上市的产品有可比性。,24,3).溶剂： 应采用国际通用人用

20、药的注册的技术要求提出 的残余溶剂指南的规定，即，文件应证明溶剂 是否在生产过程中使用，包括所使用的溶剂或 由所使用的起始原料产生的溶剂。 毒性溶剂（一级和二级）要一直使用专用化验方法控制，例如欧洲药典通用方法中所述方法。如果毒性溶剂仅用于生产过程的前面的步骤（例如非最后步骤），应证明此溶剂在成品不存在。 非毒性溶剂（第三级）使用专用方法或如果含量不超过0.5使用干燥失重化验来命名和控制。 控制溶剂将在证明中使用相关化验的控制来描述。 4).批分析： * 为符合欧洲药典专论，应至少提供两个批号的化验结果。如果文件中描述有不同的生产方法和或代用方法，应提供每种方法生产的批号分析结果。应给出批号大

21、小和分析时间。 * 分析结果尽可能以实际图示提供，从而代替诸如“符合”，“一致”的声明。,25,6).无菌性 无菌产品的（专论中包括无菌性化验）证明中与提及无菌化验必须相符合。 非无菌性和无菌性，apyrogenic或无细菌内毒素的药物需要各自分开的文件。 灭菌，除内毒素或apyrogenic外,在证明中描述所使用的方法。 7).辅料，添加剂 如果生产商生产的两种药物包括和不包括添剂， 分散剂或悬浮剂，需要分别的证明（根据分别的 文件）：证明中副标题下将描述专用的级别。证 明中将包括辅料名称和相关方法。只有专论中允 许的辅料或添加剂才能使用。 8).专家报告 对文件内容的关键性评价应提供专家报

22、告。 要特别判断可能性杂质化验可以的省略情况，例如事实上任何批号都未检出的杂质或由于特殊的合成路线无潜在杂质。 9).杂质的潜在毒性 申请人提供的资料，如果有关，应包括通过参照讲义或存在的数据来判断杂质潜在毒性的拟用极限。,26,5).技术特性： 如果生产超过一个物理特性等级的产品，生产商可能希望根据是否需要申请单独的证明而提交一份或几份文件。例如：压制的，特殊粒度的和特定晶型的（专论没有只限于单一晶型的）产品。任何情况下不同的质量应符合专论中规定的总的质量标注。如果在同一文件中描述超过一种等级的产品（即，只申请一个证明），批分析结果应包括所有等级的有关杂质分布，并且每一单独级别应在证明中的各

23、个小标题下描述。 这种可能性不适用于那些不同等级要求不同质量标准和/或方法的情况，而需要单独的证明。在其它情况下生产商可能想各个级别提交单独的文件以得到各级别的单独证明，在此后一种情况下应在每份文件中注明级别，这在证明中小标题下将包括描述和相关的附加化验。 如果文件中采用特定晶型应有一个适用的质量标准（方法和极限）来控制晶型纯度。证明中应包括一个小标题说明晶型的化验和含量。,27,文件的编制是一个很复杂的系统工程，通常会遇到很多技术难点。过去，国内的原料药品生产厂商通常把符合欧洲药典、英国药典或美国药典的质量标准作为产品出口的技术标准，而在编制EDMF或COS认证文件时，必须要提供超过质量标准

24、检验的实验数据，例如工艺论证、杂质的考察、残留溶媒研究、理化性质检验、方法学认证、稳定性实验和降解实验等，因此根据申请药品的技术特点和厂家的生产工艺合理的掌握内容描述的尺度和解决产品本身存在的技术问题成为文件编制工作的主要难点，这就要求文件的编制人员具有非常高的专业素质和特殊的文件编制经验。同时英语水平、写作能力、计算机操作水平等也是文件编制人员应具备的基本素质。 在COS/EDMF文件编制过程中，制药企业遇到的困难通常表现在协调不力、对文件中技术内容的尺度掌握不够准确、一些分析研究工作超出技术人员的能力、专业人技术员英语写作能力较差而英语专业人员对技术不理解、对文件格式的掌握不够等等，很明显

25、这些问题的存在会使编制的文件难以适应欧盟注册的需要，并且会降低文件编制的效率，以至于经过长时间的准备而编制的申请文件依然无法满足欧盟审评机构的要求。,COS认证文件编写工作的障碍,28,随着美国、欧盟和日本三方在药品注册程序和法规上的相互协调，欧盟在进口的原料药注册中逐步接近美国FDA的偏重现场GMP检查的办法，今后有可能对每一家提出COS认证的生产厂家进行现场的GMP检查。 目前，原料药生产企业在申请COS认证的技术文件后面必须要附加两封承诺信，一封信承诺产品是按照GMP规范进行生产的，另一封信要承诺同意欧盟的相关审查机构进行现场检查。如果欧盟EDQM的GMP审查越来越频繁，甚至最终变成为一种必要的审查手段，生产厂家就应当对此做出充分的准备，以使自身的GMP管理状况能够适应欧盟的检查。 因此，尽管目前EDQM还没有对COS认证的申请人全部进行GMP检查，但中国的原料药生产厂家在提出COS认证申请的同时为欧盟GMP检查做充分的准备是值得的。,现场检查,29,但由于欧洲药典委员会成员国众多，各国医药发展水平良莠不齐，同时又受到委员会人力和物力方面的限制，EDQM的现场检查现在还仅停留在对一些正在申请或已颁发COS证书的产品进行抽查的阶段。尽管COS申请所递交