糖尿病神经病变治疗进展PPT参考幻灯片

1、糖尿病神经病变治疗进展,1,唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择,多元醇通路亢进的致病机制,依帕司他的临床研究进展,4,2,2020/9/15,唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择,多元醇通路亢进的致病机制,依帕司他的临床研究进展,4,3,2020/9/15,国际糖尿病联合会,新英格兰医学杂志,糖尿病的患病现状,4,2020/9/15,糖尿病视网膜病变,糖尿病肾病病变,糖尿病神经病变,自主神经病致胃轻瘫,60-90%,35-50%,20-50%,2%（2年） 6%（5年） 98%（15年）,糖尿病患者80%死于糖尿病并发症,糖尿病并发症的患病现状,5,2020/9/15,唐林

2、有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择,多元醇通路亢进的致病机制,依帕司他的临床研究进展,4,6,2020/9/15,细胞结构功能改变,醇糖,胶原水合,基底膜,醛糖,ECM糖化,胶原合成,多元醇 通路活化,细胞内肌醇,磷脂酰肌醇合成,NaKATP 酶活性,果糖,山梨醇,醛糖还原 酶活性,肌醇代谢,细胞内渗透压,多元醇通路亢进的致病机制,7,2020/9/15,多元醇通路激活,山梨醇,果糖,细胞内渗透压,损伤细胞 （尤其神经细胞）功 能,多元醇通路亢进的致病机制,8,2020/9/15,葡萄糖,山梨醇,果糖,血糖升高,醛糖还原酶,山梨醇脱氢酶,细胞内渗透压升高,组织损伤,激活,多元醇通路亢进的致

3、病机制,ARI,抑制,9,2020/9/15,山梨醇在细胞内积聚而形成的渗透压梯度以及高水平葡萄糖与肌醇载体的竞争性结合，使细胞内肌醇水平降低。 肌醇酯对于维持细胞（特别是神经细胞）的正常功能是极为重要的， 细胞内肌醇的耗竭会严重影响细胞功能（如引起细胞膜Na +-K+-ATP酶活性降低），这在某些糖尿病慢性并发症（特别是神经病变和肾脏病变）的发生发展中起着重要的作用。,多元醇通路亢进的致病机制,10,2020/9/15,多元醇通路亢进的佐证资料,Ref:Z. Song et al. Molecular and Cellular Neuroscience 23 (2003) 638647,转基

4、因鼠坐骨神经的AR活性明显增加,11,2020/9/15,Ref:Z. Song et al.Molecular and Cellular Neuroscience 23 (2003) 638647,转基因鼠MNCV和GSH明显减少,多元醇通路亢进的佐证资料,12,2020/9/15,唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择,多元醇通路亢进的致病机制,依帕司他的临床研究进展,4,13,2020/9/15,唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择,多元醇通路亢进的致病机制,依帕司他的临床研究进展,4,14,2020/9/15,羧酸类：依帕司他（国内唯一上市的ARI） 海因类：索比尼尔及其

5、衍生物 杂环类：异喹啉类化合物及乙酰类化合物 多酚类：黄酮类 萜 类：松香烷类二萜，单萜糖苷及三萜,ARI的种类,15,2020/9/15,依帕司他（Epalrestat）于1992年首次在日本上市 化学名：5-(1Z,5E)-2-甲基-3-苯亚丙烯基-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸分子式：C15H12NO3S2分子量：318.40 2000年天津药物研究院和扬子江药业集团联合开发此药，2004年在国内首家上市，商品名唐林。,ARI的研发背景,16,2020/9/15,治疗糖尿病周围神经病变 治疗糖尿病心脏自主神经病 治疗糖尿病胃轻瘫 治疗糖尿病肾病 治疗糖尿病视网膜病变 减少糖尿病患者的

6、氧化应激,依帕司他的治疗领域,17,2020/9/15,唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择,多元醇通路亢进的致病机制,依帕司他的临床研究进展,4,18,2020/9/15,定 义Definition of DPN,糖尿病周围神经病变 (Diabetic Peripheral Neuropathies，DPN) 是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。,Andrew J.M. Boulton, MD, FRCP; Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Associa

7、tion; DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005,最多见为： 慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变 也即“狭义DPN”,19,2020/9/15,糖尿病周围神经病变的诊断标准 Criteria for the diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,明确的糖尿病病史； 在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变； 临床症状和体征与DPN的表现相符； 以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN： 温度觉异常； 尼龙丝检查，足部感觉减退或消失； 振动觉异常； 踝反射消失； 神经传导速度(NC

8、V)有2项或2项以上减慢 排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等）,20,2020/9/15,发表Publication,糖尿病周围神经病变诊疗规范（征求意见稿） 中国糖尿病杂志. 2009;17(8):638-640,21,2020/9/15,糖尿病周围神经病变诊疗规范,22,2020/9/15,症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展,更为典型的则表现为手套或袜套状,0期,1期,2期,3期,无糖尿病神经病变,NCV异常 无体征和症状,无症状性神经病变,残疾性神经病变,症状性神经病变,致残：溃疡; 变形; 非创伤性截肢,NCV及体征和症状异常,50% 38% 8-12% 1-3%

9、,NCV异常 伴体征和症状异常,糖尿病周围神经病变的表现,23,2020/9/15,Ref:Sheets MJ, King JL. JAMA 2002 288(20) 2579-2588,醛糖还原酶途径,心肌病变 血栓形成,白细胞黏附性 增强,基底介质 增厚,细胞生长 与凋亡失调,血管收缩能力改变,血流紊乱,细胞内高渗,异常血管增生,细胞功能异常与受损,蛋白质功能改变,基因表达改变,激活细胞信号传导分子,葡萄糖毒性(例如：反应中间产物),蛋白激酶C途径,氧化反应中间产物途径,糖基化终末产物途径,Aminoguanidine (Pimagedine),Epalrestat,Vit E 硫辛酸,R

10、uboxistaurin,中药水飞蓟和 槐米中黄酮提 取物水飞蓟宾 和槲皮素,可溶性AGE,糖尿病神经病变的发病机制,24,2020/9/15,DM 0,5,10,15,20,一级预防,糖尿病的预防是降低糖尿病并发症的最好途径,没有神经病变症状,定期神经功能检查 严格控制血糖、血压 血糖控制较差或合并有大血管病变的，早期应用阿司匹林或其它改善微循环药物,二级预防,有轻度神经病变症状,糖尿病神经病变的治疗,针对发病机理治疗，如依帕司他、硫辛酸.甲钴胺 改善微循环 必要时针对症状治疗 多口服药物治疗,有严重神经病变症状,针对发病机理治疗，如依帕司他、硫辛酸、甲钴胺 改善微循环 针对症状治疗 症状严

11、重时期需要药物静脉 注射治疗,25,年,糖尿病神经病变的阶梯治疗,25,2020/9/15,糖尿病神经病变的治疗药物,依帕司他是目前国内唯一上市的醛糖还原酶特异性抑制剂,26,2020/9/15,振动感觉阈值,F波最短潜伏期,Ref:Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544, 2006,依帕司他 对MFWL和VPT有明显改善作用,27,2020/9/15,Ref:Takekazu Ohi,et al.EXPERIMENTAL NEUROLOGY 151, 215220 (1998),依帕司他 对HSNCV有明显改善作用,28,2020/9/15,Ref:Y G

12、oto et al.Biomed 10:168-172,依帕司他 可改善糖尿病神经病变的感觉异常,31,2020/9/15,Ref:Nigishi Hotta,et al.J Diab Comp 1996; 10:168-172,依帕司他 可改善痛性糖尿病神经病变,32,2020/9/15,Ref:Y Goto et al.Biomed 307: 369.,肾功能不全,糖尿病,2型DM中DN发生率约16-20% 10年增加了150%,1型DM 40%死于尿毒症 新ESRD中DN占40%,DN治疗费用高 透析费用约为51000美元 比非DM高12000美元,53,280,000,13,320,0

13、00 -26,640,000,6793-13586亿美元,终末期肾病 (ERSD),大量蛋白尿,微量蛋白尿,死亡,肾小管 肾小球 损害,糖尿病肾病,40,2020/9/15,Ref : Iso K, Tada H, et al. Journal of Diabetes and its Complications.,尿蛋白排泄率比较,p0.05,依帕司他 可预防和延缓早期糖尿病肾病的发生,41,2020/9/15,Ref : Iso K, Tada H, et al. Journal of Diabetes and its Complications,血肌酐倒数比较,p0.05,依帕司他 可预防

14、和延缓早期糖尿病肾病的发生,42,2020/9/15,唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择,多元醇通路亢进的致病机制,依帕司他的临床研究进展,4,43,2020/9/15,新英格兰医学杂志报道：糖尿病患者即使控制HbA1c6.5%，5年中糖尿病视网膜病变（DR）发病率仍达6.0%，15年病史的患者DR的发病率高达98%。,糖尿病视网膜病变,“严格的血糖控制也无法阻止 糖尿病视网膜病变的发生”,Ref : Patel A, MacMahon S, et al. N Engl J Med, 2008, 358 (24): 2560-2572.,44,2020/9/15,14例无晶状体和人工

15、晶状体的糖尿病患者口服依帕司他片（ONO-2235，150mg/天）进行治疗3个月。,Hiroshi Fujishima, M.D. Cornea 15(4):368-372,1996 Lippincott-Raven publishers, philadelphia,依帕司他 可改善糖尿病引起的角膜上皮细胞病变,45,2020/9/15,依帕司他治疗前（0）和3个月后（3M）的脂质过氧化物的水平。 图形展示了每一个糖尿病患者的数据和均值SD的值。,依帕司他显著减少糖尿病患者红细胞中脂质过氧化物的水平，暗示氧化应激减少,Ref:Endocrine Journal 2009, 56(1), 14

16、9-156,依帕司他可改善氧化应激,46,2020/9/15,研究表明，糖尿病患者红细胞内脂质过氧化物水平显著高于健康志愿者。2型糖尿 病患者服用依帕司他（150mg/天）三个月后，其红细胞内脂质过氧化物的水平显著下 降（基础值6.192.68，治疗后5.252.36，p0.05）。,Ref:Endocrine Journal 2009, 56(1), 149-156,依帕司他可改善氧化应激,47,2020/9/15,唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择,多元醇通路亢进的致病机制,依帕司他的临床研究进展,4,48,2020/9/15,1、与降糖药联合使用 2、与甲钴胺联合治疗糖尿病神经

17、病变,联合用药安全有效,中国社区医师医学专业半月刊2008年第22期(第10卷总第199期),注：与对照组比较，p0.05,49,2020/9/15,药代动力学研究表明，依帕司他在体内的吸收和消除速度基本稳定，不随连续给药而变化，在体内无蓄积作用，且无性别差异。,优越的药代动力学,50,2020/9/15,良好的排泄途径,主要通过肝脏代谢，少数通过肾脏代谢，轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量,51,2020/9/15,Ref : Hotta N, Sakamoto N, et al. Journal of Diabetes and its Complications. 1999 May-Jun; 10(3):168-172.,一项大样本的临床观察表明（n=5249），应用依帕司他进行长期治疗（3-12月），仅有极少数患者有轻微不良反应，且大部分可以耐受，无需停药。,较低的不良反应发生率使得唐林极易被患者接受.,不良反应少安全性更高