卡泊芬净.ppt

1、第一讲：科赛斯与伏立康唑的比较,1,讲者：万丽萍,上海市第一人民医院,比较内容,作用机制 抗菌谱 耐药情况 临床证据和适应证 安全性 药物间相互作用 药代学个体间差异及药物浓度监测 权威指南的推荐,2,作用机制 抗菌谱 耐药情况 临床证据和适应证 安全性 药物间相互作用 药代学个体间差异及药物浓度监测 权威指南的推荐,3,真菌细胞膜 磷脂双分子层,麦角甾醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白,-(1,3)-葡聚糖,-(1,3)-葡聚糖合成酶,GS,卡泊芬净 抑制葡聚糖合成酶， 破坏细胞壁,伏立康唑抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜,科赛斯突破性的作用机制：只针对病原体,不损伤宿主

2、,1.Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,真菌细胞壁,4,作用机制 抗菌谱 耐药情况 临床证据和适应证 安全性 药物间相互作用 药代学个体间差异及药物浓度监测 权威指南的推荐,5,科赛斯广谱的抗真菌活性,90%侵袭性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起,1. Gilbert DN, Moellering RC Jr, Eliopoulos GM, Sande MA,

3、eds. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2008. 38th ed. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy, Inc.; 2008:109. 2. Ellis D, Davis S, Alexiou H, et al. Descriptions of Medical Fungi. 2nd ed. Adelaide, Australia: School of Molecular 2007:12. 3. The University of Adelaide. Mycology onlineantifun

4、gal susceptibility profiles. Available at: .au/Laboratory_Methods/Antifungal,敏感 中介 耐药,6,作用机制 抗菌谱 耐药情况 临床证据和适应证 安全性 药物间相互作用 药代学个体间差异及药物浓度监测 权威指南的推荐,7,1.Pfaller et al. J Clin Microbiol. 2007;45:70-75. 2.Pfaller, Diekema. J Clin Microbiol Rev. 2007;20:133-163.,伏立康唑与氟康唑的交叉

5、耐药:13,338 株念珠菌,128 128 64 32 16 8.0 4.0 2.0 1.0 0.5 0.25 0.12,氟康唑 MICs, g/mL,伏立康唑 MICs, g/mL,0.007 0.015 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 8.0 8.0,2076 114 12 1,3592 1057 198 42 4 2 1,441 795 459 135 28,53 288 413 270 33 5 1 1,12 45 132 388 135 28,1 10 193 361 98 9 2,8 40 264 299 41 9,6 44 297 299

6、 41 9 1,1 16 108 65 49 7 2,2 1 26 89 43 56 7 1,1 2 8 12 35 37 7 2,R,R,1 1 1 2 3 3 10 23 23,主要为光滑念珠菌,多株克柔念珠菌,高度提示伏立康唑与氟康唑的交叉耐药,8,9,10,作用机制 抗菌谱 耐药情况 临床证据和适应证 安全性 药物间相互作用 药代学个体间差异及药物浓度监测 权威指南的推荐,11,12,临床研究 - 经验性治疗,卡泊芬净治疗基线感染的成功率显著高于脂质体两性霉素B,*P=0.04,1.Walsh et al., N Engl J Med 2004;351:1391-4022. Walsh

7、 et al. N Engl J Med 2002; 346:225-234,13,14,汇总分析 66 Suppl 1: i2535,OR1代表两性霉素获益,15,16,临床研究 侵袭性念珠菌病,卡泊芬净对非白色念珠菌引起的侵袭性念珠菌病疗效显著,1. Colombo, A.L., et al., Antimicrob Agents Chemother, 2010. 54(5): p. 1864-71.,n=5,n=9,n=54,n=166,n=70,n=65,n=10,有效率（%）,17,18,19,20,21,22,FDA批准的适应证,Cancidas LPC voriconazole

8、injection PI,23,作用机制 抗菌谱 耐药情况 临床证据和适应证 安全性 药物间相互作用 药代学个体间差异及药物浓度监测 权威指南的推荐,24,说明书不良事件对比,25,说明书不良事件对比（续）,26,说明书不良事件对比（续）,27,28,药物相关的不良反应发生率（%）,1. Betts, R.F., et al., Clin Infect Dis, 2009. 48(12): p. 1676-84.,科赛斯大剂量与常规剂量同样安全,一项多中心双盲试验表明：科赛斯治疗侵袭性念珠菌感染，150mg/d和70-50mg/d常规剂量相比，药物相关的不良反应发生率无显著差异。,29,伏立康

9、唑的副作用,来自法国药物警戒数据库四年的数据,1. Eiden, C., et al., Ann Pharmacother, 2007. 41(5): p. 755-63.,本研究统计了伏立康唑在法国应用4年中不良反应的发生情况，期间共发生227例不良反应，其中肝功能异常、视觉障碍、皮疹及神经紊乱的发生率分别为23%、18%、17%及14%。,30,作用机制 抗菌谱 耐药情况 临床证据和适应证 安全性 药物间相互作用 药代学个体间差异及药物浓度监测 权威指南的推荐,31,药物间相互作用 说明书对比,32,药物间相互作用 说明书对比（续）,33,药物间相互作用 说明书对比（续）,34,药物间相互

10、作用 禁止合用,35,药物间相互作用 谨慎合用 （警告）,36,药物间相互作用 调整剂量或加强监测,*增加卡泊芬净维持剂量至70mg,37,一位27岁服用苯妥英治疗SLE的女性患者同时口服伏立康唑（400mg，BID)治疗CNS病变，结果：出现了鹅口疮 ； 增加伏立康唑剂量至400mg TID,鹅口疮消退。 一位50岁的HIV男性感染者，用HAART 联合恩夫韦肽、拉米夫定、替诺福韦和依法韦仑进行治疗，同时用TMP/SMX和阿奇霉素，以及伏立康唑200mg BID治疗肺曲霉菌病，结果：出现了鹅口疮; 增加伏立康唑剂量至350mg BID,鹅口疮消退。,1.Gerzenshtein L, et

11、al. Ann Pharmacother 2005;39:1342.,药物间相互作用会引起临床差异吗？,38,作用机制 抗菌谱 耐药情况 临床证据和适应证 安全性 药物间相互作用 药代学个体间差异及药物浓度监测 权威指南的推荐,39,40,在英国Manchester 大学用伏立康唑治疗16 例住院患者的临床研究结果，患者间血浆伏立康唑浓度差异非常显著超过100倍。 对出现肝异常的病人，作者发现每升高1 g/mL 的伏立康唑水平， 会使AST/ALT升高风险度上升7-17%。,患者间血浆伏立康唑浓度差异非常显著，超过100倍，原因： 药物间相互作用 个体间药物代谢的差异,1. Boyd AE.

12、Adverse reactions to voriconazole. Clin Infect Dis 2004;39:1241-4.,伏立康唑在患者间血药浓度差异显著,41,CYP 2C19 基因多态性,1. Clin Pharmacokinet 2002;41:913-958.,42,日本患者中伏立康唑血药谷浓度，肝脏毒性，CYP2C19基因型的相关性 (n=29),1. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.,研究发现日本人群中非野生基因型占60-70% 34.5%（10/29）患者中观察到肝脏毒性，其伏立康唑血谷浓度

13、3.9 g/mL 伏立康唑的治疗(谷)浓度应该维持在2-4 g/mL，一旦高于4 g/mL出现肝脏毒性概率将显著增加。 由于伏立康唑的非线性药代学过程，CYP2C19野生基因型(WT/WT, wild type)病人的起始伏立浓度应该为7.2-8.9mg/kg/d，非野生基因型(Non-WT)为4.4-6.5mg/kg/d。,43,肝损的可能性（%）,伏立康唑的浓度,视觉副反应发生率（%）,伏立康唑的浓度,伏立康唑的副作用发生概率随血药浓度而增加,1. Pasqualotto, A.C., et al., Expert Opin Drug Saf, 2010. 9(1): p. 125-37.

14、,44,不同的给药剂量间药物浓度没有相关性 谷浓度1 mg/L常预示临床治疗失败 谷浓度5.5 mg/L常预示神经毒性 52个病人进行了伏立康唑药物浓度的 监测，发现变异很大，25%病人的谷浓度1 mg/L，31%病人5.5 mg/L,伏立康唑治疗需进行药物浓度监测,1. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:20111,45,IDSA指南：伏立康唑需药物浓度监测,46,1. Walsh, T.J., et al., Clin Infect Dis, 2008. 46(3): p. 327-60.,作用机制 抗菌谱 耐药情况 临床证据和适应证 安全性 药物

15、间相互作用 药代学个体间差异及药物浓度监测 权威指南的推荐,47,48,2009IDSA：念珠菌病治疗指南,1. Pappas, P.G., et al. Clin Infect Dis, 2009. 48(5): p. 503-35.,49,50,2010BCSH：恶性血液病侵袭性真菌感染 的处理,1. BCSH.Guidelines on the management of invasive fungal infection during therapy for haematological malignancy.2010,51,2009NCCN：肿瘤相关感染的预防和治疗,1. 2009N

16、CCN：Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections,52,总结,科赛斯破坏真菌细胞壁糖苷的合成，这种独特的机制决定了其低毒性。 科赛斯比伏立康唑有更广谱的抗真菌活性。 念珠菌对唑类药物的交叉耐药明显，对于氟康唑耐药的患者不推荐经验性选择伏立康唑。卡泊芬净与唑类之间没有交叉耐药，对于氟康唑耐药的菌株，仍有很好的体外活性。 科赛斯比伏立康唑有更广泛的临床证据和适应证。可用于粒缺患者的念珠菌感染，可用于经验性治疗粒缺伴发热患者的可疑真菌感染。 科赛斯比伏立康唑的安全性更好，不良事件少，耐受性好，更少的禁忌症，注意事项和警告，适用于更广泛的人群。,53,总结,科赛斯的药物间相互作用少而易控制，伏立康唑常与临床常用药物间发生相互影响，如降血脂药物，降糖药物，抑制胃酸药物，抗凝血药物，抗排异药物等。 科赛斯药物浓度未见个体间明显差异，治疗剂量范围内药