病理生理学课件：第十七章肝功能不全 第一节 概 述

1、第十七章 肝功能不全 (hepatic insufficiency),温州医科大学 病生教研室 汪 洋,第一节 概 述,体内最大的腺体和最大的代谢器官，1500g左右。,人体化学工厂,一、正常肝脏的功能,代谢功能:,分泌功能:,免疫功能:,合成功能:,如解毒功能 激素灭活,糖、脂肪、蛋白质,胆汁,Kupffer细胞吞噬、清除 （异物、病毒、细菌、毒素）,凝血因子 蛋白质（白蛋白 12g/d),生物转化功能:,肝脏合成与分泌的主要蛋白质,主要在肝脏代谢的激素,生物性因素：病毒、细菌、寄生虫等 药物及肝毒性物质：四氯化碳、杀虫剂、酒精、亚硝酸盐、黄曲霉毒素 免疫性因素：免疫反应异常损害肝脏 营养性

2、因素：饥饿 遗传性因素：肝豆状核变性等,二、肝脏疾病的常见病因,铜盐沉着环,1、代谢障碍 （1）糖代谢障碍,第二节 肝功能不全时机体的功能、代谢变化,（2）脂类代谢障碍 脂肪肝,（3）蛋白质代谢障碍 低白蛋白血症： 1）血浆胶体渗透压下降 水肿 2）物质转运功能障碍,2、水、电解质代谢紊乱,肝性腹水,门 脉 高 压 血 浆 胶 体 渗 透 压 降 低 淋 巴 循 环 障 碍 钠、水 潴 留,低钾血症 低钠血症,ADS,ADH灭活 ADH分泌,ADH,（稀释性）,3、胆汁分泌和排泄障碍,摄取 运载 酯化 排泄,黄疸(jaundice,高胆红素血症)：由血清胆红素浓度增高引起的巩膜、皮肤、粘膜、大

3、部分内脏器官和组织以及某些体液的黄染。,肝细胞内胆汁淤积症：某些药物，如氯丙嗪、红霉素及雌激素等可影响肝细胞多种载体对胆汁酸的摄入、运载和排泄功能，导致肝内胆汁淤积。,胆汁流的重要驱动力,4、凝血功能障碍 大部分凝血因子、蛋白C、抗凝血酶-3、纤溶酶原、抗纤溶酶由肝脏合成 激活的凝血因子纤溶酶原激活物等也由肝脏清除 肝功能严重障碍可诱发DIC,5、生物转化功能的障碍 药物代谢障碍 解毒功能降低 对激素的灭活作用低 （胰岛素、醛固酮、 ADH 、雌激素）,蜘蛛痣,6、免疫功能障碍 肠源性内毒素血症 通过肝窦的血流减少 内毒素从结肠漏出过多 内毒素吸收过多 库普弗细胞功能受抑,ET入血增多,ET清

4、除减少,肝功能不全,肝功能衰竭,肝性脑病,第三节 肝性脑病,(Hepatic encephalopathy,HE),肝性脑病在排除其他已知脑疾 病前提下，继发于肝功能紊乱的 一系列严重的神经精神综合征。,一、概念、分类与分期,A型：急性肝衰竭相关的脑病 B型：门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病 C型：肝硬变伴门脉高压或门体分流相关的脑病,按肝脏的异常分类：,轻微性格、行为改变,按神经精神症状轻重分四期：,一期 （前驱期）,睡眠障碍、行为失常,二期 （昏迷前期）,扑翼样震颤 Flapping tremor (asterixis),精 神 错 乱、昏 睡,三期 （昏睡期）,肝性昏迷 (hep

5、atic coma),四期 （昏迷期）,Clinical manifestation,深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥和换气过度。,神志完全丧失，不能唤醒,四期 （昏迷期）,各种神经体征持续或加重,以昏睡和精神错乱为主,三期 （昏睡期）,有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、扑翼样震颤存在。可出现不随意运动及运动失调。,以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主,二期 （昏迷前期）,可有轻微扑翼(击)样震颤,轻度性格改变和行为失常,一期 （前驱期）,神经体征,精神状态,分期,二、发病机制,氨中毒学说 假神经递质学说 氨基酸失衡学说 r-氨基丁酸学说 神经毒物的作用

6、综 合 学 说,氨中毒学说(ammonia intoxication),主要论点： 血氨,NH3 NH4+ （氨） （铵离子）,pH ,pH,血氨的正常代谢 血氨升高的原因 血氨对脑的毒性作用,氨中毒学说(ammonia intoxication),氨的来源,肠道产氨 肾产氨 肌肉腺苷酸产氨,氨的去路,肝内合成尿素：鸟氨酸循环 合成谷氨酸 合成其它氨基酸,鸟氨酸循环,合成其它氨基酸,合成谷氨酸,肌肉产氨,合成尿素,来源,liver,血 氨,氨的正常代谢,去路,肾脏泌氨,肠道产氨,氨清除不足,血氨水平升高的原因,氨的产生过多,氨清除不足,门体分流,绕过肝脏,氨的产生过多,75%的氨来源于肠道,蛋

7、白质,尿素,肠粘膜淤血、水肿,氨的生成增多,肠道产氨增多,上消化道出血,血液蛋白质分解,氨产生增加,肠道产氨增多,肾脏产氨增多,肝肾综合征,肌肉产氨增多,肌肉收缩加剧,产氨增多,氨对脑组织的毒性作用,干扰脑组织的能量代谢,使脑内神经递质发生改变,氨对神经细胞膜的作用,转氨酶,NH3,琥珀酸,-氨基丁酸,柠檬酸,-酮戊二酸,谷氨酸,NADH,NAD,谷氨酸脱羧酶,NH3,NH3,晚期，氨抑制GABA转氨酶,使脑内神经递质发生改变,兴奋性神经递质减少（乙酰胆碱、谷氨酸） 抑制性神经递质增多（谷氨酰胺、 -氨基丁酸）,使脑内神经递质发生改变,干扰脑组织的能量代谢,（3）NADH消耗过多，呼吸链递氢受

8、阻，ATP产生 。,（4）氨与谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗。,（2）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生 。,（1）抑制丙酮酸脱氢酶，使乙酰辅酶A生成减少，ATP产生 。,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,NH3,丙酮酸脱氢酶,与K+竞争，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布,干扰神经细胞膜上Na+、 K+-ATP酶的活性,氨对神经细胞膜的作用,Na+,K+,NH3,Na+-K+ATP 酶,神经细胞,神经细胞内缺K+,NH3,K+ - _ -,静息状态下,Em,K+,静息状态下,|Em| |Em-Et|,兴奋性异常,氨中毒学说总结:,尿素,AA,NH3,NH3,NH

9、3,鸟AA,瓜AA,精AA,尿素,NH3 ,干扰能量代谢,改变神经递质,抑制神经细胞膜,脑,体循环,肝,肠,侧支循环,其它组织产NH3,1970年，Parkes 左旋多巴 1971年， Fischer 假性神经递质学说,假性神经递质学说( false neurotransmitter),神经传导,正常神经递质: 多巴胺、去甲肾上腺素 谷氨酸、乙酰胆碱等,1. 假性神经递质的产生,苯丙AA,酪AA,苯乙胺,酪胺,MAO,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,2.假性神经递质(FNT)与肝性脑病,苯乙醇胺和羟苯乙醇胺(鱆胺）的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构相似，但其传递信息的生理功能却远低于

10、去甲肾上腺素和多巴胺，故称之为FNT。,脑干上行网状激动系统与觉醒,假性神经递质增多,取代正常神经递质,上行激动系统功能,大脑皮层抑制,L-dopa治疗肝性脑病？ L-dopa,多巴脱羧酶,DA,-羟化酶,NE,假性神经递质学说总结：,由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，取代真性神经递质，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍，并导致昏迷。,血浆氨基酸失衡学说,1.血浆氨基酸失衡的表现,Healthy： BCAA / AAA Liver failure:,/,AAA,0.61.2,芳香族氨基酸（AAA）：,苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸,支链氨

11、基酸（BCAA） ：, 3.03.5,BCAA,2.血浆氨基酸失衡的发生机制,3. 血浆氨基酸失衡与肝性脑病,血浆氨基酸失衡学说,基本论点：,当血浆中AAA水平升高，通过血脑屏障的AAA增加，脑组织可以利用这些AAA自身合成FNT，并抑制真性神经递质（去甲肾上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝昏迷发生时可能是由于FNT取代了真性神经递质，或是由于脑内真性神经递质合成受阻，或者是二者综合作用的结果，所以血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。,GABA学说,GABA是抑制性神经递质,肝功能障碍时，脑内GABA 的机制 ：,GABA学说基本论点：,肝功能衰竭时，肝脏不能清除肠源性GABA，通

12、过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，导致脑突触后膜GABA受体增加并与之结合，使细胞外氯离子内流，神经元即呈超极化状态，造成中枢神经系统功能抑制。,综合学说:,血氨增高,胰高血糖素 胰岛素,谷氨酰胺,GABA 转氨酶活性,促进AAA 进入脑内,氨基酸失衡,FNT 正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用：,硫醇 酚 吲哚 短链脂肪酸,脑能量 脑细胞呼吸 Na+泵 神经传递 突触毒性,第三节 肝肾综合征,(Hepatorenal syndrome),肾脏的正常功能,(一) 泌尿功能,排出代谢终产物,调节水平衡,调节电解质平衡,调节酸、碱平衡,(二) 内分泌功能,肾

13、素,、前列腺素,、促红细胞生成素 等,氮质血症,水中毒,高钾血症,代谢性酸中毒,高血压、贫血、骨质疏松等,肾功能衰竭,肝肾综合征指继发于严重肝脏疾病的 肾功能衰竭。,凡是同一病因使肝和肾同时受到损害 的情况称为假性肝肾综合征。,是指肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。,肝肾综合征概念,肝肾综合征的类型,1. 肝性功能性肾功能衰竭(见于肝硬化晚期),患者肾脏无器质性病变，但肾血流量明显减少，肾小球滤过率降低，而肾小管功能正常。,2. 肝性器质性肾功能衰竭(见于急性重症肝炎),主要病理变化是肾小管坏死。,肝性功能性肾衰竭的发病机制,肝功能衰竭是肾功能衰竭发

14、生的根本原因 肾血管痉挛、收缩是导致肾功能衰竭的主要原因。,本章要求,1 .掌握 肝功能不全，肝功能衰竭，肝性脑病， 肝肾综合征的概念及肝性脑病的发病机制。 2 .熟悉 肝性功能性肾功能衰竭的发病机制； 肝性脑病的诱因。 3 .了解 肝性脑病防治原则。,肝脏的生理功能 肝功能不全的主要表现,一物质代谢功能 1糖代谢 2蛋白质代谢 3脂肪代谢 4. 水、电解质代谢 5激素代谢 二凝血功能 三生物转化(解毒)功能 四免疫功能 五分泌和排泄功能,一物质代谢障碍 1低血糖症 2低白蛋白血症、血氨升高、血转 氨酶升高 3脂肪肝、血浆胆固醇酯减少 4水、电解质代谢紊乱 5. 例如雌激素增多，可引起蜘蛛痣、 肝掌及男性乳房发育 二出血倾向 三中毒（严重时出现肝性脑病） 四感染 五黄疸,NH2 NH2,C=O,2NH3+CO2,H2O,尿素酶,蛋白质,NH3,氨基酸,氧化酶,谷氨酰胺,谷氨酰胺酶,谷氨酸,+ NH3,H2O,谷氨酸,+ NH3,-酮戊二酸,谷氨酸脱氢酶,Clinical Example,患者，男，62岁，20年前患过乙型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝大肋下1cm，肝功能正常，经治疗后症状好转出院。5年前上述症状加