药理学课件：16抗癫痫药

1、第十六章 抗癫痫药抗惊厥药,温州医学院药理教研室,第一节抗癫痫药,异常高频放电 脑功能失常 慢性疾病急性发作,作用及用途1. 抗癫痫: 除失神小发作外各型有效,大发作及部分发作(首选),癫痫持续状态(iv)2. 治疗中枢疼痛综合征 : 用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛等.3. 抗心律失常药 详见第二十二章,苯妥英钠(大仑丁,Dilantin),作用机制,膜稳定作用: 不能抑制病灶的高频放电但抑制其向正常组织的扩散。强直后增强(PTP).,（1）阻断电压依赖性Na+通道：延长Na+通道复活的时间，具有频率依赖性。 （2）阻断电压依赖性Ca2+通道：L型和N型有效，T型无效。失神发作与丘脑和

2、新皮层的尖波放电有关。丘脑每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的电流活动引起。,（3）抑制钙调素激酶： Ca2+的第二信使作用是通过Ca2+-钙结合蛋白(钙调素) 靶酶(钙调素依赖性激酶)介导的。 钙调素（calmodulin，CaM）由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kinase）。,(4)其他机制： 较大浓度时抑制K+ 外流,降低膜兴奋性； 增强GABA的作用，GABA摄取,受体。,1.强碱性(口服/静脉注射)。口服一次给药达峰时间4-12小时，连续给药610天达稳态血浓，起效慢。用于癫痫持续状态须静脉注射。 2.个体差异大 3.非

3、线性动力学消除:低于10g/ml时，按一级动力学消除，血浆t1/2约624小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆t1/2可延长至2060小时。有效浓度为10-20g/ml。,【体内过程】,剂量个体化,不良反应 刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应, 静注可致静脉炎。 1. 与剂量有关的毒性反应：10g/ml时可有效地控制大发作；20 g/ml左右则可出现毒性反应。 治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常，血压下降。 口服过量引起急性中毒时主要影响小脑-前庭功能，表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等，严重者出现小脑萎缩。 20 g/ml眼球震颤30 g/ml共济失调，40g/ml精神错乱，50g

4、/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷。,2. 慢性毒性反应：齿龈增生20%，多见于青少年；外周神经炎30%；低钙血症，软骨症和佝偻病；巨幼细胞性贫血；多毛症。偶见精神异常、男性乳房增大、淋巴结肿大。3. 过敏反应2%-5%：皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等。偶见肝脏损害。罕见而严重。4. 致畸反应：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，被称为“胎儿妥因综合征”。,药物相互作用 1.药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避孕药。 2.降低卡马西平、苯巴比妥血浓度。 3.忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。可与牛奶同服减轻胃肠道刺激。,作用与用途阻断Na+通道;增强GABA的功能.

5、1.抗癫痫:复杂部分发作(精神运动性发作)、单纯部分性发作、大发作。其中精神运动性发作疗效好.为首选药之一。 2. 抗燥狂抗抑郁作用:对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。 3. 中枢性疼痛综合症（三叉神经痛和舌咽神经痛）:疗效优于苯妥英钠。（最初用于治疗三叉神经痛，1974年美国FDA批准用于抗癫痫治疗。） 4.抗利尿作用:促进抗利尿激素的合成和分泌,提高肾小管对抗利尿激素的敏感性.治疗尿崩症。,卡马西平(酰胺咪嗪),体内过程 1.口服后吸收缓慢且不规则，达峰时间差异大（2-4h、4-8h、24h），有效血药浓度为4-10g/ml，血浆蛋白结合率为75%-80%。个体差异大

6、. 2. 代谢产物10，11- 环氧卡马西平仍有抗癫痫作用，肝细胞色素P450同工酶CYP3A4参与这一转化（口服避孕药亦经此酶转化）。 3.药酶诱导剂，诱导CYP2C、CYP3A、UDP-葡萄糖醛酸转移酶的产生。,不良反应 1.常见的不良反应有:眩晕，视力模糊，复视，共济失调；恶心呕吐；水肿；皮疹。不需中断治疗，一周左右逐渐消退。大剂量引起房室传导阻滞. 2.少见而严重的不良反应有骨髓抑制 (再生障碍性贫血1/20万、粒细胞缺乏、血小板减少 )；肝脾损害等。 3.致畸。,苯巴比妥,1.除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态（戊巴比妥钠）。但镇静作用明显，不作为首选。 2.机制 与GA

7、BA受体上的一个变构调节单位结合，延长Cl-通道开放的时间，加强GABA的效应。高浓度有拟GABA作用。 阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质(NE，ACh和谷氨酸等)的释放。 在较高浓度时也可阻断Na+和Ca2+(L和N型)通道。 3.不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮疹，新生儿出血（VitK），巨幼红细胞贫血（叶酸），骨软化（ VitD），致畸。,扑米酮（primidone） 中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。,乙琥胺,抑制丘脑T型钙通道，只对失神小发作有效。对其他类型

8、癫痫无效。 副作用较少。胃肠道反应；中枢神经系统症状（焦虑、抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动、精神不集中和幻听等）；偶见严重再障致死。,丙戊酸钠,广谱，对各型癫痫有效。大发作，部分性发作，各种失神发作及肌阵挛性发作。多用于其他药物未能控制的顽固性癫痫。 失神小发作：优于乙琥胺； 大发作：不及卡马西平和苯妥英钠； 复杂部分性发作：似卡马西平； 非典型小发作：不及氯硝西泮。,作用与应用,机制 1.抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流，抑制起源于丘脑的3Hz异常放电。 2.抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶，减少GABA代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成；增加脑内GABA含量。并能提

9、高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用。,GLU,谷氨酸脱羧酶（GAD）,GABA,GABA转氨酶（GABAT）,琥珀酸半醛（SSA）,琥珀酸,琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH）,不良反应 消化系统、中枢神经系统症状。 肝损害，主要表现为天门冬氨酰氨基转移酶升高。 12 岁以下儿童多药合用易发生致死性肝损害。 药物相互作用 提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低丙戊酸钠浓度。,1.地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一。静脉注射见效快，安全性较大。2.硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。 3.氯硝西泮：失神

10、小发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛和不典型小发作为佳。,苯二氮卓类,新型抗癫痫药物,氟桂利嗪: 钙通道拮抗剂,阻断L型和T型通道；阻断钠通道。 对局限性发作和大发作效果好。 半衰期长，19-22日。 常见不良反应是困倦和体重增加。,托吡酯,1.新型（1995年）、广谱、强效。辅助治疗。 2.抑制钠通道；加强GABA效应；阻断NMDA受体 3.单纯部分性发作；复杂部分性发作；大发作。儿童难治性癫痫（Lennox-Gastaut综合症）疗效较好。 4.中枢神经系统不良反应：头晕，共济失调，注意力损害。过敏反应。 5.较少影响其他抗癫痫药的血药浓度。增加苯妥英钠浓度；苯妥英钠和卡马西平降低托吡酯浓度。,抗

11、癫痫药物应用的一般原则,一、正确选药 正确选药来源于正确诊断。临床发作类型（症状特点、 脑电图） 大发作 苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等 癫痫持续状态 地西泮首选（iv） 精神运动性发作 卡马西平、苯妥英钠等 小发作 乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等。 二、长期、规律用药 抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。,三、剂量个体化 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。 四、关于停药换药 癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用