重症感染的救治-何礼贤.ppt

1、重症感染的救治,复旦大学附属中山医院 何礼贤,提 纲,重症感染的界定 重症感染救治的难点 抗菌治疗要点 重症感染的抗炎治疗问题,重症感染脓毒症+急性器官功能不全 脓毒症 SIRS +感染（临床或微生物学确认） 严重脓毒症 SIRS 急性器官功能不全,Dr. He Lixian,4,Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)Score,器官衰竭： SOFA 3,Sepsis hand book 2007,36,肺部感染是脓毒症最常见的来源,CAP并发脓毒性休克的发生率520，而HAP并发脓毒性休克的发生率似乎要低，可能的解释是脓毒性休克是前炎症因子驱动的

2、炎症反应，而危重患者虽然易于发生HAP，但大多存在免疫麻痹，炎症反应常被抑制。,重症社区获得性肺炎（SCAP）,主要标准： 有创机械通气； 脓毒性休克需要血管加压素 . 次要标准： 呼吸频率30次/分； PaO2/FiO2250； 多肺叶浸润； 意识模糊、定力向障碍 高尿素血症（尿素氮20mg/dl）； 感染致白细胞减少（周围血白细胞4109/L）； 血小板减少（血小板计数100109/L）； 低体温（肛温36）； 低血压需要积极的液体复苏。 诊断: 符合1项主要标准或3项次要标准.,重症医院获得性肺炎（SHAP） 缺少前瞻性研究.可参考SCAP,修正的 ATS 重症标准,2个主要标准任何一项

3、 需要机械通气 出现败血性休克 3 项次要标准中符合任何2项: 收缩压 90 mm Hg 多叶段肺炎 PaO2/FiO2 250,BTS2004 CURB65 ,共 5分,Confusion Urea 7 mmol/l(19.6 mg% BUN) Respiratory rate 30/min Blood pressure low systolic (90mmHg) diastolic ( 60 mmHg) Age 65 years SCAP :CURB-65 2,提 纲,重症感染的界定 重症感染救治的难点 抗菌治疗要点 重症感染的抗炎治疗问题,急性呼吸衰竭,脓毒症/菌血症,发病时间,病情严重

4、性,病人类型,诊断策略,治疗确当,死 亡,病原体,诊断技术,病人类型,先期抗菌治疗,HAP(VAP)死亡相关因素的内在联系 (Niederman MS，ed.Severe Pneumonia,2006),诊断技术难点,病原学检测技术缺少突破； 在我国新诊断技术研发不被重视，引进存在困难； 生物标志物的价值仍然有待进一步评价。,Acuarial 28-day Survival Among 413 Patients Assigned to the Invasive (solid line) or Clinical (dashed line) Management Strategy,Fagon JY

5、 et al. Annals of Internal Medicine 2000; 132:621-30,有创或无创细菌学检验对临床用药的意义,New Engl J Med 2006;355:2619-2630,前瞻双盲随机对照研究，包括了：美国、加拿大27家ICUs，740例VAP 设定假说：对于VAP治疗，有创检查比无创检查好,两组： 纤维支气管镜定量培养 经气管插管吸痰，非定量培养,有创诊断方法可以安全的减少可疑VAP患者的抗生素使用？,各种生物标记物的比较意义,标记物 脓毒症诊断 脓毒症严重性 脓毒症预后 PCT 5 + 4 + 3 + CRP 4 + 3 + 3 + sTREM 5

6、+ 2 + 2 + IL-6 4 + 4 + 3 + IL-8 2 + 3 + 3 + TNF- 2 + - -,Sepsis Handbook 2008,CRP的诊断价值,诊 断 临界值 敏感性 特异性 阳性预测值 阴性预测值 （） （%） （% ） （% ） （%） 脓毒症 50 99 75 91 95 脓毒症 79 72 67 75 63 脓毒症 100 71-74 74-78 75-90 47-74 脓毒症 150 68 73 89 41 脓毒症休克 100 93 40 64 85 胰腺脓毒症 300 86 75 64 90,Sepsis Handbook 2008,PCT的诊断价值,

7、诊 断 临界值（）敏感性（%）特异性（%）阳性预测值（%）阴性预测值（%） 败血症 0.35-1 80-100 60-100 65-100 55-100 感染 0.1-2 75-97 60-100 75-100 60-97 脓毒症 1-8.1 56-100 87-100 59-100 33-100 脓毒症 休克 0.1-1.0 76-100 65-83 70-100 45-91,Sepsis Handbook 2008,sTREM-1对肺炎的诊断价值（肯定）,sTREM-1对肺炎的诊断价值（肯定）,Oudhuis GJ, Inten Care Med 2009;35:1432-38,sTREM

8、-1对肺炎的诊断价值（否定）,AUC=0.58,DIAGNOSTIC STRATEGIES AND APPROACHES,Clinical Strategy Bacteriologic Strategy,Clinical Strategy,Clinical Strategy The presence of a new or progressive radiographic infiltrate at least two of three clinical features fever greater than 38_C, leukocytosis or leukopenia, purulent

9、 secretions represents the most accurate combination of criteria for starting empiric antibiotic therapy.,Bacteriologic Strategy,Quantitative cultures can be performed on endotracheal aspirates or samples collected either bronchoscopically or nonbronchoscopically, and each technique has its own diag

10、nostic threshold and methodologic limitations. The choice of method depends on local expertise, experience, availability, and cost (Level II),临床策略与细菌学结合,ATS-IDSA Guidelines. AJRCCM 2005; 171:388-416,策略实施上的困难,侵袭性采样和定量培养实施困难； 细菌学诊断检测敏感性和特异性低； 4872h 作为评价时间点仍然是理论上界定，临床实践中例外情况太多； 医疗风险，保险政策的限制等。,治疗难点,病原学诊

11、断技术发展滞后，造成临床主要依赖“广覆盖”治疗来应对重症感染； 细菌耐药日趋严重； 与医疗保险政策、抗生素政策的不一致及其引发的种种问题。,提 纲,重症感染的界定 重症感染救治的难点 抗菌治疗要点 重症感染的抗炎治疗问题,怎样认识和实践 “降阶梯”策略？,确当(appropriate)和足够(adequate)的抗生素治疗可以降低GNB感染病死率,Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.,0.001,49% (47-51%),28% (22-32%),0.001,29% (23-31%),10% (0-13%),非致死,0.00

12、1,67% (63-72%),42% (39-45%),最终致死,NS,85% (71-100%),84% (80-86%),迅速致死,P值,非适当抗生素治疗 的病死率（范围）,适当抗生素治疗 的病死率（范围）,基础疾病,总计,预后： 挽救生命,Infection Setting, Resistances and Inadequacy of Treatment,RISK OF RESISTANCE,RISK OF INAPPROPRIATE TREATMENT,Antibiotic treatment in the ICU,A balancing act,Appropriate initial

13、 antibiotic treatment,Avoid unnecessary antibiotics,Empiric Antibiotic Treatment in Severe Sepsis,*P.001 Dhainaut JF et al. Crit Care Med. 2003;31(9):2291-2301. Garnacho-Montero J et al. Crit Care Med. 2003;31(12):2742-2751. Harbarth S et al. Am J Med. 2003;115(7):529-535. Micek ST et al. Pharmacoth

14、erapy. 2005;25(1):26-34.,*,*,*,*,Dr. He Lixian,32,延误恰当抗生素治疗时间病死率, 24小时后才开始恰当治疗的患者死亡率最高,Marin H. Kollef, Lee E. Morrow, Michael S. Niederman, et al. Chest 2006;129;1210-1218,小时,死亡率,Early Appropriate Antibiotic Therapy in Septic Shock and Survival,2154 patients Time to appropriate antibiotic treatment

15、 is strongest predictor of survival Survival 79.9% with effective antibiotic in the first hour Each hour delay over next 6 hours mean decreased survival of 7.6% per hour Only 50% received appropriate treatment in the first 6 hours,Kumar A, et al. Crit Care Med. 2006;34:1589-1596.,Survival fraction C

16、umulative effective antimicrobial initiation,Fraction of total patients,Time from hypotension onset (hrs),0-0.49,0.5-.99,2-2.99,1-1.99,3-3.99,4-4.99,5-5.99,6-8.99,9-11.99,12-23.99,24-35.99,36,Odds ratio of death (95% confidence interval),Time from hypotension onset (hrs),2-2.99,1-1.99,3-3.99,4-4.99,

17、5-5.99,6-8.99,9-11.99,12-23.99,24-35.99,36,100,10,1,Dr. He Lixian,34,延误起始充分治疗的原因,未能认识重症感染和及时治疗的极端重要性； 未能认识和评估细菌耐药； 未给于抗生素静脉应用即转入病房; 未能即时启动医嘱; 未能执行“多药方案”同时给药(单路输注); 管理/后勤的延误(护理/药房/工勤人员).,Sepsis hand book 2007, p.124,降阶梯在临床实践中的应用,0,60,100,20,40,80,喹诺酮,% 调整抗生素的比例,头孢吡肟,碳青霉烯,哌拉/他唑,Kollef MH. Chest 2006;

18、129: 1210-1218,Dr. He Lixian,36,降阶梯策略:释义,广谱覆盖以改善结局 减少耐药选择性压力 平衡 不得已而为之 又不得不为 妥协 经验性治疗 靶向治疗 辩证统,Dr. He Lixian,37,降阶梯策略:目前临床问题,既有认识和执行力度不足 认为违背“抗生合理应用素原则” 受抗生素政策限制 又有过度治疗 过度覆盖(“大万能”) 不敢降级,恰当覆盖，避免过度,每一种（类）感染病原谱分布频率；覆盖所有可能的病原体还是前34位？ 特定病原体感染的危险因素评估；但是不少病原体的危险因素有重叠怎么办？ 快速诊断筛查，但是我们没有试剂盒，而且筛查增加医疗费用或成本，怎么办？

19、,重症CAP的病原体,Chest. 2007; 132:515-522,199 例入ICU的CAP24h内经气管吸引物病原体,40,Chest. 2006;130:93-100,CAPO第二次分析,NOCOM 65y、有合并症 P 总病死率 2.8% 20.7% 0.0001 CAP病死率 2.8% 13.8% =0.008 MV(次要标准诊断） NS PSI 3.21.0 4.10.8 0.001 CURB-65 0.850.75 0.880.82 0.001 肺炎链球菌 43.4% 63.8% 肺炎支原体 6.7% 0 0.001 GNB(含P.a) 0 15% 0.039,共4952例C

20、AP，419例入住ICU.65例为65y、无合并症组（NOCOM）,结论：SCAP可以应用比较简单的抗生素，甚至可以单药治疗。（？） 2009 ICAAC p2387,抗微生物治疗不足的类型,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474,VAP都覆盖铜绿假单胞菌？危险因素评估,Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385,*,*：3周内未住过院和10天内未用过抗菌药物，不覆盖铜绿假单胞菌,Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385,与后来分离到的病原菌药敏对照，区分为治疗确当和不

21、确当两种，VAP相关病死率分别为10%（10/100）和27%（4/15）。经验性治疗超广谱抗生素36例中，15例为不确当治疗。,Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385,严重脓毒症/脓毒症休克的抗菌治疗,覆盖GNB 院内感染，粒减免疫抑制， 慢性器官衰竭 覆盖GPC MRS高流行（医院或社区） 静脉导管感染 HAP/VAP 真菌 粒减伴发热 抗菌无效的其他免疫抑制感染 长期广谱抗生素治疗 真菌培养阳性,Sepsis hand book 2007, p.123,意大利Udine教学医院：VAP经验性抗MRSA治疗,2项：加入抗MRSA经验性治疗,Dr

22、. He Lixian,48,如何降阶梯?,责任病原体诊断明确 靶向治疗狭义降阶梯 微生物检测真阴性 停药 治疗反应很好 短程治疗 其他参考指标 CPIS PCT,Clinical Pulmonary Infection Score(CPIS),ARRD 1991;143:1121,Figure：Duration of antibiotic therapy according to CPIS,EUR RESPIR REV2007;16:43,Burkhardt O, et al. Eur Respir J. 2010; epublished ahead of print, Feb 25.,Pr

23、ocalcitonin-Based Strategy For Antimicrobial Management in Acute Respiratory Tract Infections,怎样优化抗生素治疗？,抗生素应用:合理or优化?,合 理 优 化 目标 消除感染 尽可能优良的疗效 治愈患者 避免和防止耐药 防止不良反应 降低费用 依据 MIC PK/PD,参考指南，结合所在科室、医院或地区病原体分布和耐药监测治疗选择药物 根据病情和PK/PD制定正确的给药方案（剂量、分配、给药途径） 掌握联合治疗的指征 确定合理疗程,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,

24、Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,青霉素/头孢菌素 TMIC % 60%- 70% 碳青霉烯类 TMIC % 40% 喹诺酮类 AUC/MIC(AUIC) G+ 25-35 G- 100-125 Cmax/MIC 10-12 氨基糖苷类 Cmax/MIC 8-10,应用PK/PD优化治疗,-内酰胺类、碳青霉烯类 宿 主 / 感 染 TMIC% 正常，轻、中度 40-60 重症感染 60 中性粒细胞减少 90-100 铜绿假单胞菌感染 100,Tumidge J. CID,1998 McNabb BL. Pharmacodynamics, 20

25、02,病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢,Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,晚发或MDRHAP、VAP和HCAP 抗生素给药剂量,联合抗生素治疗的适应症 增加覆盖的有效性（面对耐药增加） 协同或相加作用防止抗药性的產生(?)多种細菌感染严重感染症的经验性疗法 联合抗生素治疗可能的弊端 增加抗药性增加毒性拮抗作用增加花費,联合与单药治疗的随机试验,参加中心:美、加28个ICU. 病例数:740例疑诊VAP患者. 方法: 美罗培南1.0q8h+环丙0.4q12h Vs 美罗培南1.0q8h 结果: d28

26、 病死率 RR 1.05; 95%CI 0.78-1.42;P=0.74 住ICU时间 住院总时间 临床和细菌学有效率 细菌耐药率 艰难梭菌出现率 亚组分析 (铜绿,不动,MDR-GNB) 细菌清除率 61.9% Vs 29.9%, P=0.05 临床有效率 NS 结论 : 1.低危难治性GNB:单药与联合治疗结果相似; 2. 高危难治性GNB :联合治疗可以获得较好细菌学和临床疗效. Weistein RA . 2008 Joint ICAAC/IDSA,NS,Dr. He Lixian,68,治疗铜绿假单胞菌感染的VAP 充分初始治疗率,Jose Garnacho-Montero, Mar

27、cio Sa-Borges, et al. Crit Care Med 2007 , 35(8):1888-1895,( the rate of appropriate initial antibiotic treatment),对于铜绿假单胞菌感染的VAP，联合抗生素治疗可以大大降低不恰当治疗率,CRAB combination therapy,AAC, 2007，51,In vitro activities of MeropenemSulbactam combination against carbapenem-resistant A. baumannii,Diagn Microbiol

28、Infect Dis. 2005: 52 :317322,协同 部分协同 相加 无关 拮抗,Carbapenenem+Sulbactam for A. Baumannii,Have synergy effect Successful cases report：Combination carbapenem-sulbactam therapy for critically ill patients with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteremia,Pharmacotherapy. 2007 Nov; 27(11): 1506-1

29、1.,Primary expected in vitro effect of antibiotic combinations.,+:common;+:moderate;+:rare;*:not observed # Ranges from not obseved to common and depends on the specific beta-lactam,AMG: toxicity by days of therapy,联合用药可能产生拮抗,克林+大环内酯类(竞争靶位) 碳青霉烯类+ -内酰胺类(前者为酶诱导剂) ?美罗培南+FQs(共同耐药机制:泵出),需要参考 病原体:如MRSA、非

30、发酵菌疗程2-3周 病情严重程度和病程（急、慢性） 宿主免疫状态 感染部位：如心内膜炎、骨髓炎疗程需要数月 为避免耐药，应尽可能缩短疗程,抗菌治疗的疗程,Dunbar LM, RG Wunderink, Habib MP et al. Clin Infect Dis. 2003;37:752-760.,Clinical and Microbiologic Results*,*Patients evaluable at 7- to 14-day posttherapy visit Clinical success includes cured + improved,Patients (%),92

31、.4 n=198,91.1 n=192,93.2 n=103,92.4 n=92,Dunbar LM, RG Wunderink, MP Habib et al Clin Infect Dis. 2003;37:752-760. .,Microbiologic Eradication,Clinical Success,Symptom Resolution at 3 Days,Clinically Evaluable Populations Tennenberg AM, et al. Presented at 99th American Thoracic Society Internationa

32、l Conference, May 16-21, 2003, Seattle, Washington. Abstract 2452.,欧洲多中心随机研究(N=401), VAP抗生素治疗：8d Vs 16d疗程疗效相似： 病死率18.8 Vs 17.2 复发率28.9 Vs 26.0 短程治疗组无抗生素组天数多(13.1 Vs 8.7d, P0.001 ) 。 复发病例出现多耐药G-杆菌感染频率显著减少(42.5 Vs 62.0, P=0.04)。 但是，铜绿假单胞菌等非发酵菌例外。 JAMA 2003;290:2588,成功短程治疗所需要的条件,Antibiotic Optimasation P494,2005,提 纲,重症感染的界定 重症感染救治的难点 抗菌治疗要点 重症感染的抗炎治疗问题,Yes：指患者接受了特定治疗 No：指没有,脓毒症3项干预性治疗对死亡率的影响Treatment Affects Mortality in Patients With Sepsis: Three Interventions,Bernard GR et al. N Engl J. Med 2001;344:699-709 Annane